一种阿考替胺盐酸盐杂质的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN111518052A(43)申请公布日2020.08.11(21)申请号202010460192.X(22)申请日2020.05.27(71)申请人廊坊市泽康医药科技有限公司地址065000河北省廊坊市安次区北史家务乡古县村南口(72)发明人杨卫民孙玉琴(74)专利代理机构北京圣州专利代理事务所(普通合伙)11818代理人王振佳(51)Int.Cl.C07D277/56(2006.01)权利要求书2页说明书4页(54)发明名称一种阿考替胺盐酸盐杂质的制备方法(57)摘要本发明公开了一种阿考替胺盐酸盐杂质的制备方法，将原料2,4,5-三甲氧基苯甲酸经酰氯化制得2,4,5-三甲氧基苯甲酰氯，再与2-氨基-4-乙氧基羰基-1,3-噻唑经酰胺化反应制得2-氨基-4-乙氧基羰基-1,3-噻唑(中间体1)；中间体1经氢氧化钠水解得2-[N-(2,4,5-三甲氧基苯甲酰基)氨基]-4-羧基-1,3-噻唑(中间体2)；中间体2先进行酰氯化反应得到酰氯基，然后再与N,N-二异丙基乙二胺酰胺化反应得到N-[2-(双异丙基氨基)乙基]-2-[(2,4,5-三甲氧基苯甲酰)氨基]-4-噻唑甲酰胺(阿考替胺)，阿考替胺经成盐反应得盐酸阿考替胺。本发明采用上述一种阿考替胺盐酸盐杂质的制备方法，反应条件温和、操作简单、成本低、收率高、适合工业化生产。CN111518052ACN111518052A权利要求书1/2页1.一种阿考替胺盐酸盐杂质的制备方法，其特征在于，包括下述步骤：(1)将原料2,4,5-三甲氧基苯甲酸经酰氯化制得2,4,5-三甲氧基苯甲酰氯，再与2-氨基-4-乙氧基羰基-1,3-噻唑经酰胺化反应制得2-氨基-4-乙氧基羰基-1,3-噻唑(中间体1)；(2)中间体1经氢氧化钠水解得2-[N-(2,4,5-三甲氧基苯甲酰基)氨基]-4-羧基-1,3-噻唑(中间体2)；(3)中间体2先进行酰氯化反应得到酰氯基，然后再与N,N-二异丙基乙二胺酰胺化反应得到N-[2-(双异丙基氨基)乙基]-2-[(2,4,5-三甲氧基苯甲酰)氨基]-4-噻唑甲酰胺(阿考替胺)，阿考替胺经成盐反应得盐酸阿考替胺；反应路线为：2.根据权利要求1的一种阿考替胺盐酸盐杂质的制备方法，其特征在于：步骤(1)的酰氯化反应的氯化试剂是氯化亚砜，催化剂为N，N-二甲基甲酰胺，酰氯化反应的溶剂为无水甲苯，反应温度为80℃，在搅拌的条件下反应1.5小时，然后降温到40～50℃时减压蒸出溶剂。3.根据权利要求2的一种阿考替胺盐酸盐杂质的制备方法，其特征在于：步骤(1)的酰胺化反应在1,2-二氯乙烷溶剂中进行，酰胺化反应在搅拌条件下升温，反应温度为回流反应，反应时间为6小时，反应完毕后搅拌析晶，析晶的温度为15～25℃，晶体用1,2-二氯乙烷洗涤后晾干，所得晾干后的固体在碱性条件下，用去离子水洗涤，然后真空干燥。4.根据权利要求1的一种阿考替胺盐酸盐杂质的制备方法，其特征在于：步骤(2)反应是在甲醇溶剂中进行的，控制温度为0～5℃时滴加氢氧化钠，滴加完毕后升温至室温，反应时间为4～5小时，然后在反应温度为-10～-5℃时滴加盐酸，控制温度为0～5℃调节pH为4左右，搅拌析晶，所得固体用水和乙醇洗涤，在温度为35～45℃的条件下减压干燥12小时以上。5.根据权利要求1的一种阿考替胺盐酸盐杂质的制备方法，其特征在于：步骤(3)中酰氯化反应的酰氯化剂为氯化亚砜，酰化反应在有机溶剂二氯乙烷溶液中进行，反应温度为回流反应，反应完毕后减压蒸干二氯乙烷，然后再用乙腈加压带干。6.根据权利要求5的一种阿考替胺盐酸盐杂质的制备方法，其特征在于：步骤(3)中酰胺化反应在乙腈溶剂中进行，N,N-二异丙基乙二胺在温度为0℃时滴加，反应温度为室温，酰胺化反应时间为5～6小时，反应产物用二氯甲烷和饱和食盐水洗涤，分液后有机相用无2CN111518052A权利要求书2/2页水硫酸钠干燥。7.根据权利要求6的一种阿考替胺盐酸盐杂质的制备方法，其特征在于：步骤(3)成盐反应为将所得的阿考替胺溶解到乙腈中，滴加盐酸反应，反应温度控制为10～20℃，盐酸滴加到pH为1～2时为滴加完毕，反应时间为4～5小时，用异丙醚析晶，在温度为40～50℃的条件下减压干燥12小时。3CN111518052A说明书1/4页一种阿考替胺盐酸盐杂质的制备方法技术领域[0001]本发明涉及化合物制备的技术领域，特别是涉及一种阿考替胺盐酸盐杂质的制备方法。背景技术[0002]盐酸阿考替胺Acotiamidehydrochloride，化学名称为：N-[2-(二异丙基氨基)乙基]-2-[(2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酰)氨基]-1,3-噻唑-4-羧酰胺盐酸盐。结构式如下：[00