预览加载中,请您耐心等待几秒...
1/10
2/10
3/10
4/10
5/10
6/10
7/10
8/10
9/10
10/10

在线预览结束,喜欢就下载吧,查找使用更方便

如果您无法下载资料,请参考说明:

1、部分资料下载需要金币,请确保您的账户上有足够的金币

2、已购买过的文档,再次下载不重复扣费

3、资料包下载后请先用软件解压,在使用对应软件打开

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN111518135A(43)申请公布日2020.08.11(21)申请号202010525619.X(22)申请日2020.06.10(66)本国优先权数据201911241003.32019.12.06CN(71)申请人山东中医药大学地址250355山东省济南市长清区大学科技园大学路4655号(72)发明人王晓龙阴启明(74)专利代理机构济南尚本知识产权代理事务所(普通合伙)37307代理人杨宝根(51)Int.Cl.C07F9/6558(2006.01)权利要求书2页说明书5页附图2页(54)发明名称一种高纯度磷酸特地唑胺的制备方法(57)摘要一种高纯度磷酸特地唑胺的制备方法,包括如下步骤:步骤一:以2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑为起始物料,以四(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4)为催化剂,与联硼酸频那醇酯反应生成式1化合物的溴转化为硼酸频那醇酯;步骤二:式3化合物在四(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4)的催化作用下经过与(5R)-3-(4-溴-3-氟苯基)-5-羟甲基恶唑烷-2-酮经过Suzuki偶联,得到(R)-3-[4-[2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基]-3-氟苯基]-5-羟甲基噁唑烷;步骤三:式5化合物在三氯氧磷的磷酸酯化条件下制备得到磷酸特地唑胺。本发明的制备的磷酸特地唑胺的工艺方法具有无需超低温操作,反应简单;高纯度,纯度可以达到95%以上;副产物少,收率高收率高于70%;工艺稳定、可操作性强。CN111518135ACN111518135A权利要求书1/2页1.一种高纯度磷酸特地唑胺的制备方法,其特征在于:包如下步骤:步骤一:向反应器中加入2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑、联硼酸频那醇酯、乙酸钾、1,4-二氧六环,开启搅拌,氮气置换两次,在氮气保护下,加入四(三苯基膦)钯,加热升温至65-75℃,反应4h,反应完毕后停止加热,加入正庚烷,冷却降温至0-10℃,保温搅拌1h,撤去氮气保护,放料抽滤,滤饼用正庚烷淋洗一次,抽滤至无滤液滴下,收集滤饼放入真空干燥箱45-55℃温度下干燥,8h后收料称重,得到硼酸频那醇酯;步骤二:步骤1:向反应器中加入硼酸频那醇酯、(5R)-3-(4-溴-3-氟苯基)-5-羟甲基恶唑烷-2-酮、1,4-二氧六环和碳酸钾溶液,开启搅拌,氮气置换两次,氮气保护下,加入四(三苯基膦)钯,加热升温至55-65℃,反应5h,反应完毕,撤去氮气,降温至20-30℃,加入纯化水,再降温至5-15℃,保温搅拌0.5h,甩滤,滤饼用1,4-二氧六环淋洗1次,甩滤至无液体流出,收集滤饼;步骤2:向反应器中加入步骤1所得滤饼和N,N-二甲基乙酰胺,开启搅拌,加热升温至55-65℃,保温搅拌1h,冷却降温至15-25℃,过滤,滤饼用N,N-二甲基乙酰胺淋洗,收集滤液;步骤3:向反应器中加入步骤2所得滤液、L-半胱氨酸和三乙胺,开启搅拌,避光反应,氮气置换一次,加热升温至55-65℃,反应16h,冷却降温至15-25℃,反应0.5h,抽滤,滤饼用N,N-二甲基乙酰胺淋洗1次,收集滤液;步骤4:向反应器中加入步骤3所得滤液,开启搅拌,冷却降温至5-15℃,加入纯化水,加入纯化水的过程中温度控制在35℃以下,纯化水加毕,在15-25℃的温度下,搅拌1h,甩滤,滤饼分别用N,N-二甲基乙酰胺/纯化水混合溶液和无水甲醇各淋洗1次,甩滤至无液体流出,收集滤饼;步骤5:向反应器中加入步骤4所得滤饼和无水甲醇,开启搅拌,控制温度20-30℃,保温搅拌1h,甩滤,滤饼用无水甲醇淋洗1次,甩滤至无液体流出,收集滤饼,将滤饼置于真空干燥机中,在55-65℃的温度下,真空度大于等于0.09MPa的条件下,干燥5h,收集称重,得到(R)-3-[4-[2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基]-3-氟苯基]-5-羟甲基噁唑烷;步骤三:在氮气保护下,向反应器中加入(R)-3-[4-[2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基]-3-氟苯基]-5-羟甲基噁唑烷、三乙胺和四氢呋喃,开启搅拌,降温至-5-5℃,加入三氯氧磷/四氢呋喃溶液,加料完毕,控制温度-5℃-5℃,搅拌反应5h,取出混合液,向反应器中加入纯化水,冷却降温至0-10℃,开启搅拌,加入上述混合液,控制加料过程控制体系温度0-10℃,加料完毕,升温至20-30℃,搅拌1h,甩滤,滤饼用纯化水淋洗1次,甩滤至无液体流出,收集滤饼;将滤饼放入反应器中中加入甲醇和纯化水,保温20-30℃搅拌0.5h,甩滤,滤饼用甲醇淋洗1次,甩滤至无液体流出,收集滤饼,将滤饼置于热风循环干燥箱中,升温至35-45℃,干燥4h后,得磷酸特地唑胺。2.根据权利要求1所述的一种高纯度磷酸特地唑胺的制