一种高纯度磷酸特地唑胺及其制备方法.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN115385959A(43)申请公布日2022.11.25(21)申请号202211184487.4(22)申请日2022.09.27(71)申请人浙江尖峰药业有限公司地址321000浙江省金华市婺城区白汤下线高畈段58号X02幢办公质检楼二楼(72)发明人蒋晓萌施存元张屹挺夏颖频吴江江宏(74)专利代理机构杭州恒翌专利代理事务所(特殊普通合伙)33298专利代理师王从友(51)Int.Cl.C07F9/6558(2006.01)权利要求书4页说明书22页附图4页(54)发明名称一种高纯度磷酸特地唑胺及其制备方法(57)摘要本发明涉及原料药合成技术领域，尤其涉及一种高纯度磷酸特地唑胺及其制备方法。一种高纯度磷酸特地唑胺的制备方法，该方法由以下的步骤构成：一、2‑甲基‑5‑(5‑溴吡啶‑2‑基)四氮唑合成，二、2‑(2‑甲基‑2H‑四唑‑5‑基)‑5‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3‑二氧硼烷‑2‑基)吡啶合成，三、(R)‑3‑(3‑氟‑4‑(6‑(2‑甲基‑2H‑四唑‑5‑基)吡啶‑3‑基)‑5‑(羟甲基)噁唑烷‑2‑酮合成，四、磷酸特地唑胺粗品制备，五、磷酸特地唑胺粗品纯化。本发明磷酸特地唑胺的制备过程中避免了N,N‑二甲基乙酰胺和甲醇的大量使用，工艺稳定、可操作性更强，可实现安全化工业化生产，同时也大大提高了磷酸特地唑胺的收率和纯度。CN115385959ACN115385959A权利要求书1/4页1.一种高纯度磷酸特地唑胺的制备方法，该方法由以下的步骤构成：一、2‑甲基‑5‑(5‑溴吡啶‑2‑基)四氮唑合成，二、2‑(2‑甲基‑2H‑四唑‑5‑基)‑5‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3‑二氧硼烷‑2‑基)吡啶合成，三、(R)‑3‑(3‑氟‑4‑(6‑(2‑甲基‑2H‑四唑‑5‑基)吡啶‑3‑基)‑5‑(羟甲基)噁唑烷‑2‑酮合成，四、磷酸特地唑胺粗品制备，五、磷酸特地唑胺粗品纯化；其特征在于，步骤二合成方法的化学反应式如下：具体包括以下步骤：反应釜中，加入二氧六环，开启搅拌，室温下加入2‑甲基‑5‑(5‑溴吡啶‑2‑基)四氮唑，KOAc和联硼酸频那醇酯，氮气置换，加入四(三苯基膦)钯；氮气保护，升温至95±5℃下反应，至2‑甲基‑5‑(5‑溴吡啶‑2‑基)四氮唑＜0.5％，反应完成后减压浓缩；降温至20‑30℃加入二氯甲烷和水，搅拌后分液，水相用二氯甲烷萃取一次，合并有机相，用氯化铵溶液洗一次，减压浓缩，加入EA多次减压浓缩，加入正庚烷，50‑60℃搅拌0.8‑1.2小时，降温至0‑10℃搅拌0.8‑1.2小时，抽滤，滤饼用正庚烷淋洗，50±5℃鼓风干燥，获得2‑(2‑甲基‑2H‑四唑‑5‑基)‑5‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3‑二氧硼烷‑2‑基)吡啶；步骤三合成方法的化学反应式如下：具体包括以下步骤：反应釜中，加入二氧六环，开启搅拌，室温下加入2‑(2‑甲基‑2H‑四唑‑5‑基)‑5‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3‑二氧硼烷‑2‑基)吡啶，K2CO3，(5R)‑3‑(4‑溴‑3‑氟苯基)‑5‑羟甲基噁唑烷‑2‑酮和水；氮气置换，加入四(三苯基膦)钯，氮气保护；升温至85±5℃，6‑10小时后取样HPLC中控；反应完成后降温至25±5℃，搅拌后抽滤，滤饼用水淋洗；滤饼加入反应釜中，加水，室温搅拌，抽滤，滤饼用水淋洗；滤饼加入反应釜中，加入二氧六环，水和活性炭开启搅拌，升温至80‑90℃搅拌，抽滤，滤液减压浓缩，降温至25±5℃，搅拌，抽滤，滤饼用水淋洗，50±5℃鼓风干燥，获得(R)‑3‑(3‑氟‑4‑(6‑(2‑甲基‑2H‑四唑‑5‑基)吡啶‑3‑基)‑5‑(羟甲基)噁唑烷‑2‑酮；步骤四的化学反应式如下：具体包括以下步骤：2CN115385959A权利要求书2/4页反应釜中，加入四氢呋喃，开启搅拌，加入(R)‑3‑(3‑氟‑4‑(6‑(2‑甲基‑2H‑四唑‑5‑基)吡啶‑3‑基)‑5‑(羟甲基)噁唑烷‑2‑酮和三乙胺；氮气保护，控温至10±5℃，滴加POCl3的四氢呋喃溶液，滴完，回温至25±5℃反应，取样HPLC中控；反应完成后转入另一反应釜，缓慢倒入至水中，控温10±10℃加毕，搅拌，抽滤，滤饼用水淋洗多次，55±5℃鼓风干燥，获得磷酸特地唑胺粗品；步骤五的化学反应式如下：具体包括以下步骤：5.1)反应釜中，加入碳酸氢钠水溶液，开启搅拌，缓慢加入磷酸特地唑胺粗品搅拌溶解，加入巯基硅胶，控温50‑60℃搅拌，抽滤，加入碳酸氢钠水溶液稀释滤液；滴加至55±5℃的二氧六环，滴毕，保温搅拌0.8‑1.2小时，降温至10±5℃，搅拌0.8‑1.2小时，抽滤，滤饼用二氧六环淋洗，向反应釜中加入水，开启搅拌，加入滤饼，搅拌溶解滴加至55±5℃的二氧六环，滴毕