一种利奈唑胺降解杂质的合成方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN111925343A(43)申请公布日2020.11.13(21)申请号202010808983.7(22)申请日2020.08.12(71)申请人石家庄四药有限公司地址050035河北省石家庄市高新技术产业开发区珠江大道288号申请人河北国龙制药有限公司(72)发明人魏赛丽孙立杰庞志杰王志星王静亚张伟吕金伟白雪(74)专利代理机构石家庄国为知识产权事务所13120代理人李坤(51)Int.Cl.C07D295/135(2006.01)权利要求书1页说明书4页(54)发明名称一种利奈唑胺降解杂质的合成方法(57)摘要本发明涉及化学合成技术领域，具体公开一种利奈唑胺降解杂质的合成方法。所述合成方法包括如下步骤：以式(Ⅰ)所示的去氟利奈唑胺为原料，以碳原子数小于6的酯和水作为溶剂，以碱金属醇盐和固体碱催化剂树脂为催化剂，反应，得式(Ⅱ)所示的降解杂质。本发明通过特定的合成工艺，制备得到了纯度可达98％以上，收率大于92％的式(Ⅱ)所示的降解杂质，可作为相关物质对照品，解决了利奈唑胺中杂质对照品来源的问题，对利奈唑胺质量控制以及后续的制剂研究具有十分重要的意义。CN111925343ACN111925343A权利要求书1/1页1.一种利奈唑胺降解杂质的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：以式(Ⅰ)所示的去氟利奈唑胺为原料，以碳原子数小于6的酯和水作为溶剂，以碱金属醇盐和固体碱催化剂树脂为催化剂，反应，得式(Ⅱ)所示的降解杂质；2.如权利要求1所述的利奈唑胺降解杂质的合成方法，其特征在于，所述酯为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯或甲酸乙酯中至少一种。3.如权利要求1或2所述的利奈唑胺降解杂质的合成方法，其特征在于，所述酯和水的体积比为2-3:1。4.如权利要求3所述的利奈唑胺降解杂质的合成方法，其特征在于，所述去氟利奈唑胺与溶剂的质量体积比为1:20-23，其中，质量的单位是克，体积的单位是毫升。5.如权利要求1所述的利奈唑胺降解杂质的合成方法，其特征在于，所述碱金属醇盐为甲醇钠、乙醇钠、乙醇钾或叔丁醇钠中至少一种。6.如权利要求1或5所述的利奈唑胺降解杂质的合成方法，其特征在于，所述固体碱催化剂树脂为A-8XMP。7.如权利要求6所述的利奈唑胺降解杂质的合成方法，其特征在于，所述去氟利奈唑胺与碱金属醇盐的摩尔比为1:1.5-6。8.如权利要求6的利奈唑胺降解杂质的合成方法，其特征在于，所述固体碱催化剂树脂的加入量为去氟利奈唑胺质量的3-5％。9.如权利要求1的利奈唑胺降解杂质的合成方法，其特征在于，所述反应为回流反应，反应时间为2.5-3.5h。10.如权利要求1的利奈唑胺降解杂质的合成方法，其特征在于，反应结束后还包括如下步骤：向反应结束的体系中加入二氯甲烷分液，向所得有机相中加入盐酸溶液洗涤2-3次，再用饱和食盐水洗涤2-3次，无水硫酸钠干燥，旋蒸溶剂至干，得式(Ⅱ)所示的降解杂质。2CN111925343A说明书1/4页一种利奈唑胺降解杂质的合成方法技术领域[0001]本发明涉及化学合成技术领域，尤其涉及一种利奈唑胺降解杂质的合成方法。背景技术[0002]利奈唑胺，化学名：(S)-N-{[3-(3-氟-4-(4-吗啉基)苯)2-氧-5-恶唑烷]甲基-1-乙酰胺，是一种新型的噁唑酮类抗菌药，2000年获得美国FDA批准，用于治疗革兰阳性(G+)球菌引起的感染，包括由甲氧西林葡萄球菌(MRSA)引起的疑似或确诊院内获得性肺炎(HAP)、社区获得性肺炎(CAP)、复杂性皮肤或皮肤软组织感染(SSTI)以及耐万古霉素肠球菌(VRE)感染。2009年获准在中国上市销售，该药物与其他抗菌药无交叉耐药性，在体外也不易诱导细菌耐药性的产生，具有较好的市场开发前景。[0003]利奈唑胺注射液是该药的主要制剂品种之一，临床上用于敏感菌属的重症感染，疗效确切副作用轻微。在对利奈唑胺注射液的研制中发现，该注射液在高温灭菌和长期存放过程中极易产生降解杂质，这些杂质的产生会导致利奈唑胺注射液质量降低，从而影响该药物临床使用的安全性和有效性，因此，需要对利奈唑胺的质量进行控制。质控过程中需要采用高纯度杂质作为有关物质的对照品或者标准品。式(Ⅱ)所示的化合物为利奈唑胺的降解杂质，目前并没[0004][0005]有文献报道有效的合成方法，但作为利奈唑胺比较重要的杂质在质量研究以及制剂研究时应该给予高度重视。因此，研发一种收率和纯度均较高的式(Ⅱ)所示的化合物对利奈唑胺的质量控制以及后续的制剂研究具有十分重要的意义。发明内容[0006]针对现有技术中没有式(Ⅱ)所示的化合物的有效合成方法的问题，本发明提供一种利奈唑胺降解杂质的合成方法。[0007]为解决上述技术问题，本发明提供的技术方案