利奈唑胺的合成.doc

中国医药工业杂志ChineseJournalofPharmaceuticals2011,42(4)

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利奈唑胺的合成
张慧，杜鲲，桑志培，邓勇*
(四川大学华西药学院，四川成都610041)摘要：(S)-环氧氯丙烷和二苄胺经N-烃化所得(S)-N,N-二苄基-3-氯-2-羟基丙胺(4)，与N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺在碱性条件下缩合，得(S)-3-(3-氟-4-吗啉苯基)-5-[(N,N-二苄基)氨甲基]-1,3-?唑烷-2-酮(6)，再经催化氢解脱苄和乙酰化反应制得抗菌药利奈唑胺，总收率约57％(以二苄胺计)。关键词：?唑烷酮；抗菌药；利奈唑胺；合成中图分类号：R978.1+9文献标志码：A文章编号：1001-8255(2011)04-0245-03

SynthesisofLinezolid
ZHANGHui,DUKun,SANGZhipei,DENGYong*
(WestChinaSchoolofPharmacy,SichuanUniversity,Chengdu610041)

ABSTRACT:LinezolidwassynthesizedbyN-alkylationfrom(S)-epichlorohydrinanddibenzylaminetogive(S)-N,N-dibenzyl-3-chloro-2-hydroxypropylamine(4),thencondensationwithN-carbobenzoxy-3-fluoro-4morpholinoanilinetoafford(S)-3-(3-?uoro-4-morpholinylphenyl)-5-[(N,N-dibenzyl)aminomethyl]-1,3-oxazolidin-2one(6),whichwassubjectedtodebenzylationbyhydrogenolysisandthenacetylationwithaceticanhydride.Theoverallyieldwasabout57％(basedondibenzylamine).KeyWords:oxazolidinone;antibacterialdrug;linezolid;synthesis

利奈唑胺(linezolid，1)，化学名为(S)-5-(乙酰胺甲基)-3-[(3-氟-4-吗啉基)苯基]-1,3-?唑烷-2-酮，是Pharmacia&Upjohn公司研制的新型?唑烷酮类抗菌药，2000年4月首次在美国上市，商品名Zyvox，临床用于治疗由耐甲氧西林金葡球菌(MRSA)引起的肺炎和综合性皮肤感染，以及由耐万古霉素肠球菌(VREF)或耐青霉素肺炎链球菌(PRSP)引起的菌血症等
[1,2]

氨基-3-氯-2-丙醇，双乙酰化反应后在无水叔丁醇锂作用下与N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺(5)缩合得1，总收率约50％[5]，该法原料易得，操作步骤较少，但需使用价昂且极易吸潮的无水叔丁醇锂。②(S)-丁酸缩水甘油酯和5在-78℃与正丁基锂作用，得(S)-3-(3-氟-4-吗啉苯基)-5-羟甲基-1,3-?唑烷-2-酮，经甲磺酰化和叠氮化反应后，再经还原及乙酰化得1[6]，该法步骤较多、反应条件苛刻，且需使用易爆的叠氮钠。③用3-氟-4-吗啉苯基异氰酸酯在溴化锂和三正丁基氧膦作用下与(S)-丁酸缩水甘油酯缩合构建(S)-?唑烷酮母核，经进一步转化得1[7]，该法步骤较多、原料价昂，总收率较低。④3-氟-4-吗啉基溴苯与5-[(S)-(1苯乙基)氨甲基]-(S)-1,3-?唑烷-2-酮在碘化亚铜作用下经Ullmann偶联、催化氢解和乙酰化得1[8]，该法原料不易得、反应条件苛刻。文献[9]用对硝基苯磺酸-(S)-缩水甘油酯与

。

文献[3,4]综述了1的合成方法，其中较好的工艺有以下几种：(S)-环氧氯丙烷(2)和苯甲醛①在氨水中反应，生成的亚胺经盐酸水解，得(2S)-1收稿日期：2011-01-04基金项目：国家“重大新药创制”科技重大专项(2009zx09103037)作者简介：张慧(1986-)，女，硕士研究生，专业方向：药物合成。通信联系人：邓勇(1970-)，男，教授，博士生导师，从事药物化学研究。Tel(Fax)：028-85503790E-mail：[e-mail]

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中国医药工业杂志ChineseJournalofPharmaceuticals2011,42(4)

二苄胺反应得N,N-二苄基-2,3-环氧丙胺，然后与N-乙氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺在Cs2CO3/DMF作用下缩合得(S)-3-(3-氟-4-吗啉苯基)-5-[(N,N二苄基)氨甲基]-1,3-?唑烷-2-