利奈唑胺的合成研究.doc

利奈唑胺的合成研究利奈唑胺是辉瑞公司研发的新型抗菌药,用于治疗其他一些抗生素无法治疗的严重感染所引起有抗药性的革兰氏阳性菌,2000年美国FDA正式准许该药上市,该品种具有巨大的市场潜力,目前化合物专利已到期。由于利奈唑胺具有巨大的应用前景,本论文作者所在公司决定开展该项目。本论文通过查询了大量专利、文献后,发现各文献所报道的路线均不同程度的存在一定的缺陷,最后通过对比,选用张慧、李桂杰、徐辉等报道的文献用于参比;通过对该工艺的优化,本论文在第一步使用丁酮替代乙酸乙酯,防止回收乙酸乙酯可能的水解;使用碳酸钠替代三乙胺,避免了使用三乙胺缩带来不便;优化了后处理方法,将使用丙酮/水重结晶的工艺优化为直接蒸干;优化了反应温度将反应温度从25℃提高至75℃,从而将反应时间从24小时降低至5.5h。第二步实验确定了使用单一溶剂丁酮,5%钯碳进行催化氢化替代甲酸铵还原,使所得到的体系更干净,产品纯度更高;优化了后处理方法,通过使用直接蒸干的办法替代溶解、水洗、干燥等复杂后处理,大大降低了企业的污水和废弃物排放。第三步实验通过条件优化研究,确定了准确的实验物料比例;确定了反应过程中不需要添加水也可正常反应,避免了溶剂回收过程中除水的困难操作;优化了反应温度,确定了反应温度不需要保持0-5℃的低温,从而使企业的能耗大幅度降低;优化了后处理方式,确定了产物仅通过水洗即可达到较高的含量,避免了重结晶使用大量溶剂,从而大幅降低了成本;优化了反应溶剂,确定了使用丁酮也可完成实验,并降低了溶剂用量,为溶剂的重复使用提供了必要条件,同时也为前三步反应的连续进行提供了可能。通过前三步的连续合成条件优化研究,确定了前三步反应的连续反应方式,通过只对第一步反应完毕的体系进行过滤、蒸干处理,蒸干后体系不称量重量,检测含量,而是直接进行下一步反应,直至第三步反应完毕,通过这样的操作大大降低了人员劳动强度、设备使用、溶剂用量,缩短了生产周期。最终,由于本论文对前三步进行了成功的优化,使该工艺的前三步总产率达到92.3%,远高于参比文章的75.7%,总收率达到67.7%,略高于参比文章的61.8%通过对原工艺的优化,使该工艺的成本近一步降低,人员安全更加可控,使得劳动强度大幅度的下降,污水和废弃物排放大幅度下降,小试样品质量达到药典要求,为公司未来的发展储备了项目资源,为公司的工业化生产奠定了基础。