芳基硼酸的连续化合成方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN111961073A(43)申请公布日2020.11.20(21)申请号202010936424.4(22)申请日2020.09.08(71)申请人天津凯莱英制药有限公司地址300457天津市滨海新区经济技术开发区西区新业七街71号(72)发明人洪浩卢江平丰惜春刘金光(74)专利代理机构北京康信知识产权代理有限责任公司11240代理人张美月(51)Int.Cl.C07F5/02(2006.01)权利要求书1页说明书7页附图1页(54)发明名称芳基硼酸的连续化合成方法(57)摘要本发明提供了一种芳基硼酸的连续化合成方法。该芳基硼酸的连续化合成方法包括：将芳香卤化物和有机锂试剂连续输入第一连续反应装置进行锂化反应，并连续排出锂化中间体；使锂化中间体与硼酸酯连续输入第二连续反应装置进行硼酸化反应，并连续排出含有芳基硼酸的产物体系；使芳基硼酸的产物体系依次进行连续淬灭反应和连续萃取过程，得到第一有机相和第一水相；及将第一有机相进行提取分离，得到芳基硼酸。上述连续化合成芳香硼酸的方法具有成本低、芳香硼酸的收率和纯度高等优点。CN111961073ACN111961073A权利要求书1/1页1.一种芳基硼酸的连续化合成方法，其特征在于，所述芳基硼酸的连续化合成方法包括：将芳香卤化物和有机锂试剂连续输入第一连续反应装置进行锂化反应，并连续排出锂化中间体；使所述锂化中间体与硼酸酯连续输入第二连续反应装置进行硼酸化反应，并连续排出含有所述芳基硼酸的产物体系，合成路线如下：其中R1，R2为甲基、甲氧基或-CF3，X为F或Cl；使所述芳基硼酸的产物体系依次进行连续淬灭反应和连续萃取过程，得到第一有机相和第一水相；及将所述第一有机相进行提取分离，得到所述芳基硼酸。2.根据权利要求1所述的芳基硼酸的连续化合成方法，其特征在于，所述锂化反应的温度为-70～-50℃，物料的停留时间为1～30min；所述硼酸化反应的温度为-70～-50℃，物料的停留时间为5～30min。3.根据权利要求1所述的芳基硼酸的连续化合成方法，其特征在于，所述芳香卤化物、所述有机锂试剂与所述硼酸酯的摩尔数之比为1:(1.2～1.6):(1.5～2.0)，且所述硼酸酯的摩尔数高于所述有机锂试剂的摩尔数。4.根据权利要求3所述的芳基硼酸的连续化合成方法，其特征在于，所述第一连续反应装置为平推流反应器，所述第二连续反应装置为连续搅拌反应装置或平推流反应器。5.根据权利要求1所述的芳基硼酸的连续化合成方法，其特征在于，所述连续淬灭反应中采用的淬灭剂为无机淬灭剂。6.根据权利要求5所述的芳基硼酸的连续化合成方法，其特征在于，所述无机淬灭剂为盐酸溶液、氯化铵溶液或氢氧化钠溶液。7.根据权利要求1至6中任一项所述的芳基硼酸的连续化合成方法，其特征在于，所述芳基硼酸的连续化合成方法还包括：将所述第一水相与反萃取剂进行连续反萃取过程，得到第二水相和第二有机相；使用pH调节剂调节所述第二水相的pH后，得到净化水；将所述第一有机相和所述第二有机相进行所述提取分离过程，得到所述芳基硼酸。8.根据权利要求7所述的芳基硼酸的连续化合成方法，其特征在于，所述提取分离过程包括：将所述第一有机相和所述第二有机相在薄膜蒸发装置中进行连续浓缩，得到浓缩液；在析晶溶剂的作用下，使所述浓缩液进行连续析晶过程，得到所述芳基硼酸。9.根据权利要求1所述的芳基硼酸的连续化合成方法，其特征在于，所述芳基硼酸的连续化合成方法还包括：采用过程跟踪技术在线监测所述第一连续反应装置中的组成、所述连续淬灭反应的反应体系和第一水相组成，并自动调整进料速度。2CN111961073A说明书1/7页芳基硼酸的连续化合成方法技术领域[0001]本发明涉及芳基硼酸的制备领域，具体而言，涉及一种芳基硼酸的连续化合成方法。背景技术[0002]芳基硼酸是一类在空气中比较稳定、对潮气不敏感、可以长期保存且反应活性较高的有机合成及医药、化工中间体。芳基硼酸与卤代芳烃的Suzuki偶联反应的位置选择性和立体选择性好，各种化学官能团在反应中不发生变化，反应条件温和，且产率高，是形成C-C键的重要途径。芳基硼酸在有机合成反应如C-O键、C-N键、C-S键的形成反应中有非常重要的应用。此外，在生物学、材料科学及医学研究中，芳基硼酸已被广泛应用于糖类的传感器、酶的抑制剂及核苷和糖类的运输载体等。[0003]合成取代芳基硼酸的方法主要有：有机锂试剂法、格氏试剂法和钯催化氧硼基化法。[0004](1)有机锂试剂法[0005]有机锂试剂法一般先用含芳基卤代物与烷基锂作用制得含氟苯基锂，然后与三烷基硼酸酯反应，经稀酸水解后得到相应的芳基硼酸。缺点较多，比如：Ⅰ.所得含芳基锂化中间体对温度敏感，一般高于