一种脱氢诺龙醋酸酯关键中间体的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN112094309A(43)申请公布日2020.12.18(21)申请号202011039806.3(22)申请日2020.09.28(71)申请人湖南新合新生物医药有限公司地址415400湖南省常德市津市市嘉山工业新区(72)发明人靳志忠曾春玲刘喜荣谢祚宜(74)专利代理机构北京风雅颂专利代理有限公司11403代理人曾志鹏(51)Int.Cl.C07J1/00(2006.01)权利要求书1页说明书5页(54)发明名称一种脱氢诺龙醋酸酯关键中间体的制备方法(57)摘要本发明属于一种制药技术领域，具体是涉及到一种脱氢诺龙醋酸酯关键中间体的制备方法，将3‑(乙酰氧基)‑3,5‑二烯‑17‑羰基雌甾在硼氢化碱金属和三氯化铝的混合还原体系中还原，制备得到3‑(乙酰氧基)‑3,5‑二烯‑17β‑羟基雌甾，本发明可以有效避免副反应的生成，提高目标产物的收率和纯度。CN112094309ACN112094309A权利要求书1/1页1.一种脱氢诺龙醋酸酯关键中间体的制备方法，其特征是，将3-(乙酰氧基)-3,5-二烯-17-羰基雌甾在硼氢化碱金属和三氯化铝的混合还原体系中还原，制备得到3-(乙酰氧基)-3,5-二烯-17β-羟基雌甾。2.如权利要求1所述的脱氢诺龙醋酸酯关键中间体的制备方法，其特征是，所述硼氢化碱金属为硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾的一种或几种混合物。3.如权利要求2所述的脱氢诺龙醋酸酯关键中间体的制备方法，其特征是，所述硼氢化碱金属为硼氢化钠。4.如权利要求1所述的脱氢诺龙醋酸酯关键中间体的制备方法，其特征是，混合还原体系中的有机溶剂为甲醇、乙醇或四氢呋喃。5.如权利要求4所述的脱氢诺龙醋酸酯关键中间体的制备方法，其特征是，混合还原体系中的有机溶剂为四氢呋喃。6.如权利要求1所述的脱氢诺龙醋酸酯关键中间体的制备方法，其特征是，3-(乙酰氧基)-3,5-二烯-17-羰基雌甾和硼氢化碱金属的摩尔比为1:0.5～1。7.如权利要求1所述的脱氢诺龙醋酸酯关键中间体的制备方法，其特征是，3-(乙酰氧基)-3,5-二烯-17-羰基雌甾和三氯化铝的摩尔比为1:0.5～1。8.如权利要求1所述的脱氢诺龙醋酸酯关键中间体的制备方法，其特征是，反应温度为-10～40℃。9.如权利要求8所述的脱氢诺龙醋酸酯关键中间体的制备方法，其特征是，反应温度为0～30℃。2CN112094309A说明书1/5页一种脱氢诺龙醋酸酯关键中间体的制备方法技术领域[0001]本发明属于一种制药技术领域，具体是涉及到一种脱氢诺龙醋酸酯关键中间体的制备方法。背景技术[0002]脱氢诺龙醋酸酯(dehydronandrolonacetate，1)是合成氟维司群(fulvestrant)和替勃龙(tibolone)这两种甾体药物的关键中间体。氟维司群是一种由AstraZeneca公司开发的抗乳腺癌新药，于2002年在美国首次上市，并在2004年被欧盟批准上市。替勃龙是由荷兰Organone公司开发的用于治疗妇女更年期综合征的药物，已于1988上市。目前合成这两个已经上市药物的关键中间体脱氢诺龙醋酸酯工艺主要有三条路线：[0003](1)专利W02006015081报道的脱氢诺龙醋酸酯的合成工艺是：以诺龙为原料，同时使用醋酸酐和乙酰氯进行酰化反应，再用NBS溴代后在强碱条件下消去一个分子HBr，得到脱氢诺龙醋酸酯。该合成线路成本较高，所使用的双酯化试剂具有一定污染性，收率也不高。[0004][0005](2)文献《中国药业》2006.15.p29报道的脱氢诺龙醋酸酯的合成工艺是：以雌甾-4-烯-3,17-二酮为原料，在对甲苯磺酸的催化下用原甲酸三乙酯进行选择性保护3位羰基得到醚化产物，经硼氢化钾还原后，再在丙酮和盐酸的作用下脱去保护基得到诺龙，诺龙经醋酸异丙烯酯双酯化再经NBS溴代，最后再用强碱脱去HBr得到脱氢诺龙醋酸酯。3CN112094309A说明书2/5页[0006][0007](3)CN104292285A和《中国药物化学》2013.10.P368报道的脱氢诺龙醋酸酯的合成工艺是：以雌甾-4-烯-3，17-二酮(1)为起始原料，用醋酸酐在对甲苯磺酸的催化下直接对C-3位进行酯化得到化合物2，化合物2在室温下用硼氢化钠还原17位羰基成羟基得到化合物3，化合物3在4-二甲基氨基吡啶(DMAP)的催化下用醋酸酐酰化得到化合物4，化合物4经NBS溴代后再在强碱条件下脱去HBr得到目标化合物6。该工艺路线为：[0008][0009]上述路线存在的技术问题为：[0010]路线一：虽然路线短，但是使用昂贵的诺龙为起始原料，使得整个路线成本较高。[0011]路线二：尽管该方法在一定程度上降低了成本，提高了收