一种6-去氢诺龙醋酸酯的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113045616A(43)申请公布日2021.06.29(21)申请号202110309385.X(22)申请日2021.03.23(71)申请人湖北共同药业股份有限公司地址441400湖北省襄阳市宜城市小河镇高坑一组(72)发明人潘高峰贺一君系祖斌(74)专利代理机构北京睿智保诚专利代理事务所(普通合伙)11732代理人王灿(51)Int.Cl.C07J1/00(2006.01)权利要求书2页说明书6页(54)发明名称一种6-去氢诺龙醋酸酯的制备方法(57)摘要本发明属于甾体药物中间体技术领域。本发明提供了一种6‑去氢诺龙醋酸酯的制备方法，包括如下步骤：将雌甾‑4‑烯‑3,17‑二酮、醋酸酐和对甲苯磺酸进行催化反应，得到化合物1；将化合物1、硼氢化物和三氯化铝进行还原反应，得到化合物2；将化合物2、N‑溴代丁二酰亚胺和DMF进行反应，得到化合物3溶液；将化合物3溶液和碱进行加成反应，得到化合物4；将化合物4、醋酸酐、三乙胺和二氯甲烷进行催化反应，得到6‑去氢诺龙醋酸酯。本发明通过加入合理比例的硼氢化物和三氯化铝，有效避免3位酯基发生水解，副反应少；同时通过合成路线的合理设置以及反应温度的控制，目标产物的收率和纯度显著提高。CN113045616ACN113045616A权利要求书1/2页1.一种6‑去氢诺龙醋酸酯的制备方法，其特征在于，以雌甾‑4‑烯‑3,17‑二酮为原料，经过如下路线制备得到6‑去氢诺龙醋酸酯：所述6‑去氢诺龙醋酸酯的制备方法包括如下步骤：1)将雌甾‑4‑烯‑3,17‑二酮、醋酸酐和对甲苯磺酸进行催化反应，得到化合物1；2)将化合物1、硼氢化物和三氯化铝进行还原反应，得到化合物2；3)将化合物2、N‑溴代丁二酰亚胺和DMF进行反应，得到化合物3溶液；4)将化合物3溶液和碱进行加成反应，得到化合物4；5)将化合物4、醋酸酐、三乙胺和二氯甲烷进行催化反应，得到6‑去氢诺龙醋酸酯。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)所述雌甾‑4‑烯‑3,17‑二酮、醋酸酐和对甲苯磺酸的质量体积比为0.8～1.2g：2～4mL：0.05～0.07g；所述催化反应的温度为18～25℃，时间为1.5～2.5h。3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤2)所述硼氢化物和三氯化铝的质量比为0.1～0.15：0.1～0.25；所述硼氢化物和步骤1)所述雌甾‑4‑烯‑3,17‑二酮的质量比为0.1～0.15:0.8～1.2。4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤2)所述硼氢化物为硼氢化锂、硼氢化钠和硼氢化钾中的一种或几种；所述还原反应的温度为8～45℃，时间为1～2.5h。5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤3)所述N‑溴代丁二酰亚胺和DMF的质量体积比为1～3g:60～80mL；所述N‑溴代丁二酰亚胺和步骤1)所述雌甾‑4‑烯‑3,17‑二酮的质量比为1～3：3～5。6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤3)所述反应的温度为‑4～5℃，时间为1～3h。7.根据权利要求5或6所述的制备方法，其特征在于，步骤4)所述碱包括质量比为1:1～1.5的碳酸盐和溴化物；所述碳酸盐为碳酸锂、碳酸钠或碳酸钾；所述溴化物为溴化锂、溴化钠或溴化钾。8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤4)所述碱和步骤1)所述雌甾‑4‑烯‑3,17‑二酮的质量比为0.8～1.2：1；所述加成反应的温度为50～85℃，时间为5～7h。2CN113045616A权利要求书2/2页9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤5)所述醋酸酐、三乙胺和二氯甲烷的质量体积比为2～3mL：0.02～0.025g:12～14mL；所述三乙胺和步骤1)述雌甾‑4‑烯‑3,17‑二酮的质量比为0.02～0.025：1；所述催化反应的温度为55～70℃，时间为0.5～1h。3CN113045616A说明书1/6页一种6‑去氢诺龙醋酸酯的制备方法技术领域[0001]本发明涉及甾体药物中间体技术领域，尤其涉及一种6‑去氢诺龙醋酸酯的制备方法。背景技术[0002]甾体药物在防治疾病方面发挥着重要作用，包括医药、兽药和农药，目前市场上的甾体药物合成步骤多，反应复杂，基团的远程效应明显，收率低，分离纯化困难。甾体药物替勃龙是治疗更年期或手术后绝经期妇女机能紊乱疾病的药物，它能使更年期妇女的下丘脑垂体系统稳定，能明显抑制血浆促卵泡激素水平，对促黄体激素的抑制程度较轻，不影响泌乳素，对育龄妇女有抑制排卵作用。甾体药物氟维司群是一种用于治疗乳腺癌的药物。6‑去氢诺龙醋酸酯是合成替勃龙和氟维司群的关键中间体。[0003]以诺龙为原料合成6‑去氢诺龙醋酸