一种米诺膦酸关键中间体的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN112390794A(43)申请公布日2021.02.23(21)申请号201910763350.6(22)申请日2019.08.19(71)申请人鲁南制药集团股份有限公司地址276005山东省临沂市红旗路209号(72)发明人徐红朱安国刘忠(51)Int.Cl.C07D471/04(2006.01)权利要求书1页说明书10页附图1页(54)发明名称一种米诺膦酸关键中间体的制备方法(57)摘要本发明属于药物合成技术领域，提供一种米诺膦酸关键中间体的制备方法，以4-氯乙酰乙酸乙酯先与氨的有机溶液反应，得到化合物Ⅴ，再将化合物Ⅴ与化合物Ⅳ在[Cu]类催化剂的催化下反应，得到化合物Ⅲ咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酰胺；化合物Ⅲ经浓盐酸水解后，得到化合物Ⅱ咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酸，该方法反应条件简单、原料利用度高、收率高、纯度高，对环境污染小，适于工业化生产。CN112390794ACN112390794A权利要求书1/1页1.一种米诺膦酸关键中间体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将化合物Ⅵ即4-氯乙酰乙酸乙酯先与氨反应，得到化合物Ⅴ，再将化合物Ⅴ与化合物Ⅳ在[Cu]类催化剂的催化下反应，得到化合物Ⅲ即咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酰胺；化合物Ⅲ经浓盐酸水解后，得到化合物Ⅱ即咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酸；反应式如下：其中，所述X为Cl、Br、OH基团中的一种。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：将化合物Ⅵ即4-氯乙酰乙酸乙酯、氨的溶液，依次加入高压反应釜中，用氨气置换，控温密闭反应，反应结束，冷却，得到化合物Ⅴ，未分离纯化，直接向反应体系中加入[Cu]类催化剂、化合物Ⅳ，继续控温反应，反应完成，冷却至室温，将反应釜中物料转移至萃取剂和冰水的混合体系中，搅拌萃取，有机相减压浓缩，得到化合物Ⅲ咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酰胺；将化合物Ⅲ即咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酰胺溶解在醇类溶剂中，加入浓盐酸，控温反应，冷却析晶，抽滤，烘干，得到化合物Ⅱ即咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酸。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，在制备化合物Ⅴ的过程中，所述4-氯乙酰乙酸乙酯与氨的投料摩尔比为1：3.0～5.0。4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，在制备化合物Ⅴ的过程中，所述反应温度为50～70℃。5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，在制备化合物Ⅲ的过程中，[Cu]类催化剂为氧化亚铜、碘化亚铜、铜粉中的一种。6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，在制备化合物Ⅲ的过程中，所述4-氯乙酰乙酸乙酯与[Cu]类催化剂投料摩尔比为1:0.01～0.05。7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，在制备化合物Ⅲ的过程中，所述反应温度为60～80℃。8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，在制备化合物Ⅲ的过程中，所述萃取溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、甲苯、异丙醚、氯苯中的一种或其组合。9.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，在制备化合物Ⅱ的过程中，所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或组合；所述的控温反应为回流反应。10.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，在制备化合物Ⅱ的过程中，所述咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酰胺与浓盐酸的投料摩尔比为1：0.10～0.15。2CN112390794A说明书1/10页一种米诺膦酸关键中间体的制备方法技术领域[0001]本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种米诺膦酸关键中间体的制备方法。背景技术[0002]米诺膦酸(Minodronicacid)，化学名为1-羟基-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)亚乙基-1，1-双膦酸一水合物，该化合物为日本山之内制药株式会社与日本小野药品工业株式会社联合研发的第三代含氮杂芳基双膦酸盐衍生物。2009年1月由日本厚生省批准上市，用于治疗骨质疏松以及由骨质疏松症和恶性肿瘤引起的高血钙症，该化合物抗骨吸收活性高，分别为阿仑膦酸和帕米膦酸的10倍和100倍，并且具有拮抗骨髓瘤和肿瘤引起的骨质溶解作用，因此具有广阔的市场前景。其化学结构如下所示：[0003][0004]目前报道的关于米诺膦酸的合成工艺主要有以下几种：[0005]1)合成路线1为LuidiAlmirante在J.Med.Chem，1969，12(1)：122-126文献中以及皮士卿在中国医药工业杂志2004，35(4)：193-194中公开的一种合成路线，具体如下：[0006][0007]该方法以2-咪唑并[1，2-a]吡啶为原料，与多聚甲醛和二甲胺盐酸盐进行曼尼希反应得到3-[(N，N-二甲胺基)甲基]咪唑并[1，2