一种β咔啉类化合物中间体的制备方法及其应用.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN112142734A(43)申请公布日2020.12.29(21)申请号202011106229.5(22)申请日2020.10.15(71)申请人京博农化科技有限公司地址256500山东省滨州市博兴县经济开发区(72)发明人祝国富李艳芳于连友高欢邱金先张春江王玉莹成道泉储彬彬王辉(74)专利代理机构济南舜源专利事务所有限公司37205代理人赵斌苗峻(51)Int.Cl.C07D471/04(2006.01)权利要求书1页说明书4页(54)发明名称一种β咔啉类化合物中间体的制备方法及其应用(57)摘要本发明提供了一种β咔啉类化合物中间体的制备方法及其应用，属于化工技术领域，所述制备方法包括如下步骤：将L‑色氨酸、乙醛、甲醇的水溶液、路易斯酸、布朗斯特酸和手性胺混合，将得到的混合物进行合成反应，得到β咔啉类化合物中间体(1S，3S)‑1‑甲基‑2，3，4，9‑四氢吡啶并[3，4‑b]吲哚‑3‑甲酸。本发明制备得到的(1S，3S)‑1‑甲基‑2，3，4，9‑四氢吡啶并[3，4‑b]吲哚‑3‑甲酸，不仅产品收率高，且ee值高。CN112142734ACN112142734A权利要求书1/1页1.一种β咔啉类化合物中间体的制备方法，所述中间体为(1S，3S)-1-甲基-2，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酸，其特征在于，包括如下步骤：将L-色氨酸、乙醛、甲醇的水溶液、路易斯酸、布朗斯特酸和手性胺(1R，2R)-N，N-二苄基二苯基-1，2-二苯基-1，2-乙二胺混合，将得到的混合物进行合成反应，得到(1S，3S)-1-甲基-2，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酸。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述合成反应的温度为-5～50℃，时间为5～35h。3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，合成反应完成后还包括将得到的反应产物洗涤至pH为6～6.5，再依次抽滤和烘干。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述L-色氨酸与乙醛的摩尔比为1∶1～1.3。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述甲醇的水溶液中甲醇与水的质量比为1∶0.1～10。6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述路易斯酸包括三氯化铝、溴化铁和溴化锌；所述L-色氨酸与路易斯酸的摩尔比为1∶0.01～0.1。7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述布朗斯特酸包括对甲苯磺酸、甲酸和冰醋酸；所述L-色氨酸与布朗斯特酸的摩尔比为1∶0.01～0.1。8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述L-色氨酸与手性胺的摩尔比为1∶0.01～0.03。9.权利要求1～8任意一项所述的方法制备得到的β咔啉类化合物中间体(1S，3S)-1-甲基-2，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酸。10.权利要求9所述的β咔啉类化合物中间体(1S，3S)-1-甲基-2，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酸在制备β咔啉类化合物中的应用。2CN112142734A说明书1/4页一种β咔啉类化合物中间体的制备方法及其应用技术领域[0001]本发明属于化工技术领域，具体涉及一种β咔啉类化合物中间体的制备方法及其应用，所涉及的中间体为(1S，3S)-1-甲基-2，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酸。背景技术[0002]β咔啉类化合物是一类天然的吲哚生物碱，广泛存在于自然界中，这类化合物具有良好的抗肿瘤、抗病毒活性已经引起了广泛关注。南开大学汪清民等人应用β咔啉类生物碱成功合成出抗烟草花叶病毒的有效药物，并得到广泛应用。[0003]发明人认识到β咔啉类生物碱在药学方面的重要性，中间体(1S，3S)-1-甲基-2，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酸是一种从鹰嘴豆种子分离出的一种化合物，传统的合成方法是以L-色氨酸和乙醛为原料，在硫酸水溶液中发生环合反应制备(1S，3S)-1-甲基-2，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酸，传统方法制备中间体存在副产物(1R，3S)-1-甲基-2，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酸，生产的中间体ee值最高在75-80％左右，合成中间体的选择性较差，这就为β咔啉类生物碱衍生物的合成带来较大困难。发明内容[0004]有鉴于此，本发明提供了一种β咔啉类化合物中间体的制备方法及其应用，所述中间体为(1S，3S)-1-甲基-2，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酸，不仅产品收率高，且ee值高。[0005]为了解决上述技术问题，本发明提供了一种β咔啉类化合物中间体的制备方法，所述中间体为(1S，3S)-1-甲基-2，3，4，9