一种中间体及其制备方法和应用.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113845478A(43)申请公布日2021.12.28(21)申请号202011504911.X(22)申请日2020.12.18(71)申请人四川大学地址610000四川省成都市一环路南一段24号(72)发明人秦勇钟武李松宋颢刘小宇李文斐周骁汉周瑞捷薛斐张丹郑志兵(74)专利代理机构成都玖和知识产权代理事务所(普通合伙)51238代理人胡琳梅王海权(51)Int.Cl.C07D221/28(2006.01)C07D217/20(2006.01)C07D489/08(2006.01)权利要求书11页说明书27页(54)发明名称一种中间体及其制备方法和应用(57)摘要本发明涉及药物合成领域，公开了一种中间体或其制备方法在吗啡衍生物的全合成中的应用，本发明基于吗啡衍生物可能的生源途径，通过仿生合成的策略，将制备所述中间体过程中的由过渡金属催化的不对称氢化反应以及分子内Heck反应作为全合成的关键反应，实现了吗啡衍生物，尤其是代表性的羟考酮的高效制备；所述全合成的方法具有化学和对映选择性优、合成效率高、操作简单以及可规模化放大的优点；同时，制得的中间产物(即所述化合物13)只需经简单修饰和转化就能实现其他多种吗啡衍生物的制备，对于改变目前依赖罂粟人工种植、提取和半合成吗啡衍生药物的单一工业化生产模式，并且保障吗啡类药物的供应具有重要的现实意义。CN113845478ACN113845478A权利要求书1/11页1.一种中间体，其特征在于，结构式如式10所示：式中，R2为羟基保护基Ⅱ，R3为二级胺保护基。2.根据权利要求1所述的一种中间体，其特征在于，所述羟基保护基Ⅱ选自对甲氧基苄基、苄基、乙酰基、苄氧羰基、甲氧基亚甲基、甲基、三异丙基硅醚基、三乙基硅醚基和叔丁基二苯基硅基中的一种；更优选为对甲氧基苄基。3.根据权利要求1所述的一种中间体，其特征在于，所述二级胺保护基选自苯磺酰基、对甲苯磺酰基、对硝基苯磺酰基、甲基、甲酸甲酯基、叔丁氧羰基、苄基、苄氧羰基、三氟磺酰基、甲磺酰基和三甲基苯磺酰基中的一种；更优选为对甲苯磺酰基。4.制备如权利要求1～3任一项所述的中间体的方法，其特征在于，合成路线如下：式中，R1为氢原子或羟基保护基Ⅰ，X为卤原子；包括以下步骤：1)提供化合物7；2)将所述化合物7经不对称氢化反应，得到手性四氢异喹啉型化合物，对其进行二级胺保护，生成化合物8；3)使所述化合物8脱除羟基保护基Ⅰ，生成化合物9；4)所述化合物9经分子内Heck反应，生成所述中间体10。5.根据权利要求4所述的一种方法，其特征在于，所述羟基保护基Ⅰ选自叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三异丙基硅基、苄基、乙酰基和苄氧羰基中的一种；更优选为叔丁基二甲基硅基。6.根据权利要求4所述的一种方法，其特征在于，所述卤原子选自氯原子、溴原子和碘原子中的一种；更优选为溴原子。7.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤2)中，所述不对称氢化反应在配体Ⅰ、添加剂Ⅰ和过渡金属催化剂Ⅰ的存在下进行；优选的，所述化合物7、配体Ⅰ、添加剂Ⅰ、过渡金属催化剂Ⅰ的摩尔比为1:0.03～0.07:0.05～0.2:0.01～0.04。8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，步骤2)中，所述配体Ⅰ选自JosiphosSL‑J009‑1、JosiphosSL‑J002‑1、(R,R)‑Me‑BoPhoz、(R)‑SDP、(R,S)‑DTB‑Bn‑SIPHOX、(Ra,R,R)‑SIPHOS‑PE、(S,S)‑Me‑DUPHOS、(S,S)‑Et‑DUPHOS、(S,S)‑i‑Pr‑DUPHOS、(S,S)‑DIOP、2CN113845478A权利要求书2/11页(R)‑(+)‑2,2'‑Bis(di‑i‑propylphosphino)‑6,6'‑dimethoxy‑1,1'‑biphenyl、(R)‑DIFLUORPHOS、(R,R,R)‑(3,5‑Dioxa‑4‑phosphacyclohepta[2,1‑a:3,4‑a']dinaphthalen‑4‑yl)bis(1‑phenylethyl)amine、(S)‑2‑(Diphenylphosphinomethyl)pyrrolidine、(R)‑BTFM‑Garphos、(R,R,S,S)‑DUANPHOS、(2S,3R)‑MeO‑POP、(R)‑(‑)‑DTBM‑SEGPHOS、(S)‑(–)‑SEGPHOS、(2S,2'S,3S,3'S)‑MeO‑BIBOP、(2S,2'S,3S,3'S)‑BIBOP、(R)‑C3‑TUNEPHOS、CTH‑(R)‑P‑Phos、(R,R)‑[2‑(4'‑i‑Propyloxazolin‑2'‑yl