一种哌嗪类中间体及其制备方法与应用.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN112608303A(43)申请公布日2021.04.06(21)申请号202011560939.5(22)申请日2020.12.25(71)申请人华南理工大学地址510640广东省广州市天河区五山路381号申请人深圳信立泰药业股份有限公司(72)发明人肖瑛林章凛吴俊军陆银锁(74)专利代理机构深圳市科吉华烽知识产权事务所(普通合伙)44248代理人胡吉科(51)Int.Cl.C07D403/10(2006.01)C07D403/14(2006.01)C07D209/42(2006.01)权利要求书2页说明书8页(54)发明名称一种哌嗪类中间体及其制备方法与应用(57)摘要本申请属于化学药物技术领域,涉及一种哌嗪类中间体及其制备方法与应用，制备方法包括：通过将5‑氯‑2‑(1H‑四唑‑1‑基)苯四氟硼酸重氮盐的无水二甲基亚砜溶剂与哌嗪‑2,3‑二酮加入碱性溶液中，并在催化剂的作用下反应，生成1‑(5‑氯‑2‑(1H‑四唑‑1‑基)苯基)哌嗪‑2,3‑二酮，不仅可以避免采用剧毒的化合物，实现安全生产，而且生产工艺简单，产物收率高，纯度好，利于产业化应用。CN112608303ACN112608303A权利要求书1/2页1.一种哌嗪类中间体(I)的制备方法，其特征在于，所述制备方法包含以下步骤：将5‑氯‑2‑(1H‑四唑‑1‑基)苯四氟硼酸重氮盐的无水二甲基亚砜溶液与哌嗪‑2,3‑二酮加入碱性溶液中，并在催化剂的作用下反应，生成1‑(5‑氯‑2‑(1H‑四唑‑1‑基)苯基)哌嗪‑2,3‑二酮；2.根据权利要求1所述的哌嗪类中间体(I)的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括以下步骤：A：将5‑氯‑2‑氟硝基苯与四氮唑在碱性条件下反应生成1‑(4‑氯‑2‑硝基苯基)‑1H‑四唑；B：将1‑(4‑氯‑2‑硝基苯基)‑1H‑四唑加入酯类溶剂中，并与氯化亚锡二水合物在酸性条件下反应，生成5‑氯‑2‑(1H‑四唑‑1‑基)苯胺；C:将5‑氯‑2‑(1H‑四唑‑1‑基)苯胺与亚硝酸钠水溶液和四氟硼酸反应，生成5‑氯‑2‑(1H‑四唑‑1‑基)苯基)四氟硼酸重氮盐；3.根据权利要求1或2所述的哌嗪类中间体(I)的制备方法，其特征在于，所述催化剂包括碘化亚酮、四丁基碘化铵；所述碱性溶液包括N，N‑二甲基乙二胺、N，N‑二甲基甲酰胺中的一种，优选N，N‑二甲基乙二胺。4.根据权利要求1或2所述的哌嗪类中间体(I)的制备方法，其特征在于，所述5‑氯‑2‑(1H‑四唑‑1‑基)苯四氟硼酸重氮盐与哌嗪‑2，3‑二酮在N2保护下，保持温度在110摄氏度反应8‑16h，优选12h。5.一种哌嗪类化合物的制备方法，其特征在于，包括采用权利要求1‑4任一项所述的哌嗪类中间体(I)的制备方法制备得到的中间体(I)，进一步制备所述哌嗪类化合物。6.根据权利要求5所述的哌嗪类化合物的制备方法，其特征在于，所述方法还包括：(1)将所述中间体(I)1‑(5‑氯‑2‑(1H‑四唑‑1‑基)苯基)哌嗪‑2，3‑二酮与中间体(II)(R)‑5‑(2‑((((4‑硝基苯基)磺酰基)氧基)‑3‑苯基丙酰胺基)‑1H‑吲哚‑2‑羧酸叔丁酯在碱性溶液中反应，生成(S)‑5‑(2‑(4‑(5‑氯‑2‑(1H‑四唑‑1‑基)苯基)‑2，3‑二氧哌嗪‑1‑基)‑3‑苯基丙酰胺基)‑1H‑吲哚‑2‑羧酸叔丁酯；(2)将(S)‑5‑(2‑(4‑(5‑氯‑2‑(1H‑四唑‑1‑基)苯基)‑2，3‑二氧哌嗪‑1‑基)‑3‑苯基丙酰胺基)‑1H‑吲哚‑2‑羧酸叔丁酯与三氟乙酸反应，生成哌嗪类化合物(S)‑5‑(2‑(4‑(5‑氯‑2‑(1H‑四唑‑1‑基)苯基)‑2,3‑二氧杂哌嗪‑1‑基)‑3‑苯基丙酰胺基)‑1H‑吲哚‑2‑羧酸；2CN112608303A权利要求书2/2页7.根据权利要求6所述的哌嗪类化合物的制备方法，其特征在于，所述中间体(Ⅱ)的制备方法包括：第一步反应：将(R)‑2‑羟基‑3‑苯基丙酸与5‑氨基‑1H‑吲哚‑2‑羧酸叔丁酯反应，生成(R)‑5‑(2‑羟基‑3‑苯基丙酰胺基)‑1H‑吲哚‑2‑羧酸叔丁酯；第二步反应：将(R)‑5‑(2‑羟基‑3‑苯基丙酰胺基)‑1H‑吲哚‑2‑羧酸叔丁酯与4‑硝基苯磺酰氯反应生成中间体(Ⅱ)(R)‑5‑(2‑((((4‑硝基苯基)磺酰基)氧基)‑3‑苯基丙酰胺基)‑1H‑吲哚‑2‑羧酸叔丁酯；8.根据权利要求7所述的哌嗪类化合物的制备方法，其特征在于，第一步反应中，先将(R)‑2‑羟基‑3‑苯基丙酸溶于干燥四氢呋喃中，氮气保护并于冰水浴中搅拌15分钟后，缓慢滴加氯化亚砜，滴加完毕后，加热升温至50摄氏度，反应3小时，得到反应液；再将5‑氨基‑1H‑吲哚‑2‑羧酸叔丁