一种米力农的纯化方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN112300070A(43)申请公布日2021.02.02(21)申请号202011001804.5(22)申请日2020.09.22(71)申请人江苏联环药业股份有限公司地址225127江苏省扬州市生物健康产业园健康一路9号(72)发明人何秋俞波黄坤华庆松李霞(74)专利代理机构南京申云知识产权代理事务所(普通合伙)32274代理人苏秋丽邱兴天(51)Int.Cl.C07D213/85(2006.01)权利要求书1页说明书5页(54)发明名称一种米力农的纯化方法(57)摘要本发明公开了一种米力农的纯化方法，属于原料药精制技术领域。该方法包括将米力农粗品水溶液调节至酸性，经萃取剂一次萃取后，水相调节至碱性，加入还原剂搅拌，再经萃取剂二次萃取后，水相调节pH至6.5‑7，析晶得到水析物，再用醇类试剂、活性炭重结晶得到成品，其纯度可达99.5％以上，收率达到85％以上，其中两个较难纯化的氮氧化物杂质得以有效去除。与现有技术相比，该方法减少了纯化次数，工艺操作更加简便，可实现溶剂回收利用，制造成本较低，废弃物排放较少，环境友好，适合工业化大生产。CN112300070ACN112300070A权利要求书1/1页1.一种米力农的纯化方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将米力农粗品加入水中，调节米力农粗品水溶液pH至酸性，得到澄清透明溶解液；(2)向澄清透明溶解液中加入萃取剂进行一次萃取，分离得到一次萃取水相，调节一次萃取水相的pH至碱性；向一次萃取水相溶液中加入还原剂，充分搅拌；(3)充分搅拌结束后再次加入萃取剂进行二次萃取，分离得到二次萃取水相；调节二次萃取水相pH至6.5-7，析晶得到水析物；(4)向水析物中加入醇类试剂、活性炭，回流脱色浓缩，回流结束后冷却重结晶得到米力农精品。2.根据权利要求1所述米力农的纯化方法，其特征在于，步骤(1)中，水与米力农粗品的质量比为2:1～3:1。3.根据权利要求1所述米力农的纯化方法，其特征在于，步骤(1)中，调节米力农粗品水溶液的pH至3.0～4.0。4.根据权利要求1所述米力农的纯化方法，其特征在于，步骤(1)中，采用醋酸、磷酸、盐酸或硫酸调节米力农粗品水溶液的pH至酸性；所述盐酸的质量浓度为5％～35％，硫酸的质量浓度为10％～20％，磷酸的质量浓度为10％。5.根据权利要求1所述米力农的纯化方法，其特征在于，步骤(2)中，采用氢氧化钠调节一次萃取水相的pH至12.0～14.0；所述还原剂为硫代硫酸盐、硫酸亚铁盐或亚硫酸盐中的任一种。6.根据权利要求1所述米力农的纯化方法，其特征在于，步骤(2)中，还原剂与米力农粗品的摩尔比为0.05:1～1:1。7.根据权利要求1所述米力农的纯化方法，其特征在于，步骤(2)中，还原剂与米力农粗品的摩尔比为0.1:1～0.3:1。8.根据权利要求1所述米力农的纯化方法，其特征在于，步骤(2)中，加入还原剂后在5～25℃条件下充分搅拌0.5～2h。9.根据权利要求1所述米力农的纯化方法，其特征在于，一次萃取和二次萃取时使用的萃取剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、乙酸丁酯、丁酮或正丁醇；每次萃取时萃取剂的量与米力农粗品的用量比为3～5mL:1g。10.根据权利要求1所述米力农的纯化方法，其特征在于，步骤(4)中，所述醇类试剂为甲醇或乙醇，所述醇类试剂与米力农粗品用量之比120～200mL:1g，活性炭的加入量为米力农质量的10％；脱色母液经浓缩至米力农粗品的40～50倍体积后，冷却析晶得到米力农。2CN112300070A说明书1/5页一种米力农的纯化方法技术领域[0001]本发明属于原料药精制技术领域，具体涉及一种米力农的纯化方法。背景技术[0002]米力农是磷酸二脂酶Ⅲ(PDEⅢ)抑制剂，适用于常规维持治疗无效的严重充血性心力衰竭患者的短期治疗，疗效比氨力农(amirinone)强，不良反应少。在治疗充血性心力衰竭(CHF)和外周扩血管等方面发挥了越来越重要的作用。米力农多被用于静脉注射，因此对于药物的纯度和杂质控制方面有非常高的要求，这也是近几年来米力农合成研究中的热门方向。[0003]虽然米力农的合成路线较多，大多以4-甲基吡啶为起始原料，经过合成得到米力农。随着近年来遗传毒性杂质研究的深入，合成米力农的过程中不可避免的会出现4-甲基吡啶氮氧化物(杂质Ⅲ)和米力农氮氧化物(杂质Ⅳ)两种遗传杂质。[0004]根据米力农注射液用法用量，成人的总剂量不应超过1.13mg/kg/天，按成人正常体重70公斤计，最大日剂量应不超过79.1mg。米力农为正性肌力药，直接作用于心脏，属短期用药，如长期用药可致死。2个潜在基因毒性杂质：杂质Ⅲ、杂质Ⅳ，按照短期用药的最严格的限度标准TTC(10ug/