一种米力农的合成方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113493411A(43)申请公布日2021.10.12(21)申请号202010202016.6(22)申请日2020.03.20(71)申请人鲁南制药集团股份有限公司地址276006山东省临沂市红旗路209号(72)发明人费凡相阳光(51)Int.Cl.C07D213/85(2006.01)权利要求书1页说明书5页(54)发明名称一种米力农的合成方法(57)摘要本发明公开了一种米力农的合成方法，属于药物合成技术领域。该方法以1-(4-吡啶基)-2-丙酮为原料与α-(N,N-二甲胺亚甲基)丙二腈反应，得类白色固体米力农。该合成米力农的方法，操作简便，收率高，适合工业化放大生产。所得米力农成品，外观及纯度均达到标准。CN113493411ACN113493411A权利要求书1/1页1.一种米力农的合成方法，以1-(4-吡啶基)-2-丙酮为原料与α-(N,N-二甲胺亚甲基)丙二腈反应，得到米力农，反应式如下：2.根据权利要求1所述的米力农的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：将1-(4-吡啶基)-2-丙酮、α-(N,N-二甲胺亚甲基)丙二腈加入溶剂中，加碱调节溶液pH，控温反应，得类白色固体米力农。3.根据权利要求1或2所述的米力农的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：将1-(4-吡啶基)-2-丙酮、α-(N,N-二甲胺亚甲基)丙二腈加入溶剂中，加碱调节溶液pH，控温至反应结束，加酸调节pH析晶，过滤，洗涤，得类白色固体米力农。4.据权利要求3所述的米力农的合成方法，其特征在于，所述1-(4-吡啶基)-2-丙酮与α-(N,N-二甲胺亚甲基)丙二腈的投料摩尔比为1：1.0～1.4。5.根据权利要求3所述的米力农的合成方法，其特征在于，所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇中的一种或两种。6.根据权利要求3所述的米力农的合成方法，其特征在于，所述的碱为无机碱或有机碱，其中无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡中的一种或其组合，且无机碱可以为碱或其水溶液；有机碱为甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钠中的一种或其组合。7.根据权利要求3所述的米力农的合成方法，其特征在于，所述的加碱调节溶液的pH值至12～14。8.根据权利要求3所述的米力农的合成方法，其特征在于，所述的控温反应温度为反应液达到回流的温度。9.根据权利要求3所述的米力农的合成方法，其特征在于，所述酸为甲酸、乙酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸中的一种或其组合。10.根据权利要求3所述的米力农的合成方法，其特征在于，所述加酸调节pH值至6～7。2CN113493411A说明书1/5页一种米力农的合成方法技术领域[0001]本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种米力农的合成方法。背景技术[0002]米力农(Milrinone)，又名甲氰吡啶酮，其CAS号为：78415-72-2，系1,6-二氢-2-甲基-6-氧代-[3,4'-联吡啶]-5-甲腈的通用名称，最早由美国Sterling公司研制开发成功，1987年首次在美国被FDA批准，并于1992年在美国正式上市，随后在英国、法国、德国、荷兰、比利时和巴西等国家上市销售，临床上用其乳酸盐，主要适用于治疗顽固性心力衰竭和已发生洋地黄中毒的心力衰竭病人，新近研究显示米力农还可用于心外科体外循环后低心排综合征、解除搭桥血管痉挛、改善心脏原位移植病人心功能及抗炎症反应、改善内脏血流灌注等。其化学结构如下所示：[0003][0004]米力农系非洋地黄、非儿茶酚胺类强心药，是磷酸二酯酶抑制剂代表药，为氨力农(Amrinone)的同系药物，它能选择性地抑制心肌细胞内的磷酸二酯酶III(PDEIII)，改变细胞内外钙离子的转运，增强心肌收缩力，在治疗充血性心力衰竭(CHF)和扩张血管等方面正在发挥越来越重要的作用。其效力比氨力农强10～30倍，而无后者的血小板减少和低血压等不良反应。[0005]目前报道的关于米力农的合成工艺，经常采用的有两种合成方法路线。[0006]一种方法是采用“直线式”合成路线(如US4469871A，US4413127A，EP0095152，US4313951A，J.Med.Chem.,1986,29,635-640，CN103288725B，CN104387320B，CN1253439C，CN106243032A，CN105777626A，CN104526975A，CN101143844A等)：以4-甲基吡啶为起始原料，制备出1-(4-吡啶基)-2-丙酮，该步反应可以通过两条路径实现，第一条路径是在正丁基锂或苯基锂条件下与乙酸乙酯反应，但其反应条件苛刻，对水要求严格，遇水遇氧易发生放热反应，在空气易燃烧，一旦受热膨胀容易导致爆炸，因此操作上比较困难，同时