一种高纯度米力农的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN111718295A(43)申请公布日2020.09.29(21)申请号201910214370.8(22)申请日2019.03.20(71)申请人鲁南制药集团股份有限公司地址276005山东省临沂市红旗路209号(72)发明人费凡马春燕(51)Int.Cl.C07D213/85(2006.01)权利要求书2页说明书12页(54)发明名称一种高纯度米力农的制备方法(57)摘要本发明提供了一种米力农的制备方法，属于药物合成技术领域。室温下，将米力农中间体化合物Ⅰ、α-氰基乙酰胺加入有机溶剂中，搅拌均匀，在碱性环境下，控温反应，反应结束，反应液降至室温后，经析晶，过滤，干燥，得米力农。该制备米力农产品方法操作简便，安全性高，收率高，适合工业化放大生产，所得高纯度的米力农成品，外观及纯度均达到标准。CN111718295ACN111718295A权利要求书1/2页1.一种米力农的制备方法，其特征在于，以米力农中间体化合物Ⅰ与α-氰基乙酰胺反应，得米力农，其合成路线如下：2.根据权利要求1所述的米力农的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：室温下，将米力农中间体化合物Ⅰ、α-氰基乙酰胺加入有机溶剂中，搅拌均匀，在碱性环境下，控温反应，反应结束，反应液降至室温后，经析晶，过滤，干燥，得米力农。3.根据权利要求2所述的米力农的制备方法，其特征在于，所述的米力农中间体化合物Ⅰ与α-氰基乙酰胺的投料摩尔比为1：1.1～1.7。4.根据权利要求2所述的米力农的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为甲醇，乙醇，异丙醇，叔丁醇中的一种或其组合。5.根据权利要求2所述的米力农的制备方法，其特征在于，所述的碱性环境的调节溶液的碱为无机碱或有机碱，无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡中的一种或其组合，其中无机碱为碱或其水溶液；有机碱为甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钠中的一种或其组合；所述的碱性环境pH值为12～14。6.根据权利要求2所述的米力农的制备方法，其特征在于，所述的控温反应为控温回流反应。7.根据权利要求2所述的米力农的制备方法，其特征在于，所述的析晶方法为：向反应液加酸调节pH值，搅拌析晶；所述的酸为甲酸、乙酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸中的一种或其组合；所述加酸调节pH值为6～7。8.根据权利要求1所述的米力农的制备方法，其特征在于，所述米力农中间体化合物Ⅰ的制备方法为：惰性气体保护，室温条件下，将催化剂加入反应溶剂中，搅拌混匀后，向反应溶剂中加入碱的水溶液、化合物SM-1和化合物SM-2，搅拌控温反应，反应结束，过滤，将滤液加入纯化水中，萃取剂提取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干后即为米力农中间体化合物Ⅰ，其合成路线如下：其中，X为I、TfO、Br中的一种；R为OH、CH2CH3中的一种。9.根据权利要求8所述的米力农的制备方法，其特征在于，所述的催化剂为Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(dppf)Cl2、Pd2(dba)3、Pd(OAc)2(PPh3)2中的一种或其组合；所述的反应溶剂为乙醇、异丙醇、乙腈、1,4-二氧六环、水、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种2CN111718295A权利要求书2/2页或其组合。10.根据权利要求8所述的米力农的制备方法，其特征在于，所述的碱为K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3、K3PO4、Na3PO4、NaOAc、KOAc中的一种或其组合；所述的化合物SM-1、化合物SM-2、碱、催化剂的投料摩尔比为1：1.05～1.30：2.6～4.5：0.03～0.07。3CN111718295A说明书1/12页一种高纯度米力农的制备方法技术领域[0001]本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种高纯度米力农的制备方法。背景技术[0002]米力农(Milrinone)，又名甲氰吡啶酮，其CAS号为：78415-72-2，系1,6-二氢-2-甲基-6-氧代-[3,4'-联吡啶]-5-甲腈的通用名称，最早由美国Sterling公司研制开发成功，1987年首次在美国被FDA批准，并于1992年在美国正式上市，随后在英国、法国、德国、荷兰、比利时和巴西等国家上市销售，临床上用其乳酸盐，主要适用于治疗顽固性心力衰竭和已发生洋地黄中毒的心力衰竭病人，新近研究显示米力农还可用于心外科体外循环后低心排综合征、解除搭桥血管痉挛、改善心脏原位移植病人心功能及抗炎症反应、改善内脏血流灌注等。其化学结构如下所示：[0003][0004]米力农系非洋地黄、非儿茶酚胺类强心药，是磷酸二酯酶抑制剂代表药，为氨力农(Amrinone)的同系药物，它能选择性地抑制心肌细胞内的磷酸二酯酶III(PDEIII)，改变细胞内外