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(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113493406A(43)申请公布日2021.10.12(21)申请号202010201267.2(22)申请日2020.03.20(71)申请人鲁南制药集团股份有限公司地址276006山东省临沂市红旗路209号(72)发明人张贵民鲍广龙张乃华(51)Int.Cl.C07D213/50(2006.01)C07D213/85(2006.01)权利要求书1页说明书11页(54)发明名称一种米力农中间体的制备方法(57)摘要本发明公开了一种米力农中间体的制备方法,属于药物合成技术领域。该方法固体化合物中间体I与原甲酸烷基酯反应,得米力农中间体II;并提供了一种利用该米力农中间体II制备米力农的方法,该方法操作简便,安全性高,收率高,适合工业化放大生产。所得米力农成品,外观及纯度均达到标准。CN113493406ACN113493406A权利要求书1/1页1.一种米力农中间体的制备方法,固体化合物中间体I与原甲酸烷基酯即I-2反应,得米力农中间体化合物II,反应式如下:其中R为C1~C6烷基。2.根据权利要求1所述的米力农中间体的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:中间体I、化合物I-2、乙酸酐加入冰醋酸中控温反应,得中间体化合物II。3.根据权利要求2所述的米力农中间体的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:将中间体I、化合物I-2、乙酸酐加入冰醋酸中,控温至反应结束,加入溶剂搅拌,减压蒸馏,得浓缩液,即为中间体化合物II。4.根据权利要求2或3所述的米力农中间体的制备方法,其特征在于,所述的中间体I与化合物I-2的投料摩尔比为1:1.2~4.0。5.根据权利要求2或3所述的米力农中间体的制备方法,其特征在于,所述的中间体I与乙酸酐的投料摩尔比为1:1.5~5.0。6.根据权利要求2或3所述的米力农中间体的制备方法,其特征在于,所述的中间体I与冰醋酸的投料质量体积比为1:1.0~6.0,其中质量以g计,体积以ml计。7.根据权利要求2或3所述的米力农中间体的制备方法,其特征在于,所述的控温搅拌反应温度为20~70℃。8.根据权利要求3所述的米力农中间体的制备方法,其特征在于,所述的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈中的一种或两种;优选乙醇。9.根据权利要求3所述的米力农中间体的制备方法,其特征在于,所述的减压蒸馏温度为50~80℃。10.根据权利要求3或9所述的米力农中间体的制备方法,其特征在于,所述的减压蒸馏方式为阶段性升温蒸馏。2CN113493406A说明书1/11页一种米力农中间体的制备方法技术领域[0001]本发明属于药物合成技术领域,具体涉及一种米力农中间体的制备方法。背景技术[0002]米力农(Milrinone),又名甲氰吡啶酮,其CAS号为:78415-72-2,系1,6-二氢-2-甲基-6-氧代-[3,4'-联吡啶]-5-甲腈的通用名称,最早由美国Sterling公司研制开发成功,1987年首次在美国被FDA批准,并于1992年在美国正式上市,随后在英国、法国、德国、荷兰、比利时和巴西等国家上市销售,临床上用其乳酸盐,主要适用于治疗顽固性心力衰竭和已发生洋地黄中毒的心力衰竭病人,新近研究显示米力农还可用于心外科体外循环后低心排综合征、解除搭桥血管痉挛、改善心脏原位移植病人心功能及抗炎症反应、改善内脏血流灌注等。化学结构式为:[0003][0004]本品为氨力农(Amrinone)的同系药物,是一种非洋地黄强心苷、非儿茶酚胺类的正性肌力药物,它能选择性地抑制心肌细胞内的磷酸二酯酶III(PDEIII),改变细胞内外钙离子的转运,增强心肌收缩力,在治疗充血性心力衰竭(CHF)和扩张血管等方面正在发挥越来越重要的作用。其效力比氨力农强10~30倍,而无后者的血小板减少和低血压等不良反应。[0005]目前报道的关于米力农的合成工艺主要有以下方法:[0006]一种方法是采用“直线式”合成路线(如US4469871A,US4413127A,EP0095152,US4313951A,J.Med.Chem.,1986,29,635-640,CN103288725B,CN104387320B,CN1253439C,CN106243032A,CN105777626A,CN104526975A,CN101143844A等):以4-甲基吡啶为起始原料,制备出1-(4-吡啶基)-2-丙酮,该步反应可以通过两条路径实现,第一条路径是在正丁基锂或苯基锂条件下与乙酸乙酯反应,但其反应条件苛刻,对水要求严格,遇水遇氧易发生放热反应,在空气易燃烧,一旦受热膨胀容易导致爆炸,因此操作上比较困难,同时价格相对较贵,而且在反应过程中有生成毒性较大的苯的风险,因此不适合工业化生产。第