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(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN114478407A(43)申请公布日2022.05.13(21)申请号202210077530.0(22)申请日2022.01.24(71)申请人西南交通大学地址610031四川省成都市二环路北一段(72)发明人邱康王方道吴伟峰陆群(74)专利代理机构青岛华慧泽专利代理事务所(普通合伙)37247专利代理师姜英昌(51)Int.Cl.C07D243/08(2006.01)C07D413/14(2006.01)权利要求书2页说明书12页附图9页(54)发明名称一种手性高哌嗪及其衍生物的制备方法及应用(57)摘要本发明公开了一种手性高哌嗪及其衍生物的制备方法及应用,在开始反应时先引入对甲氧基苄基保护基,然后进过取代反应、分子内的Mitsunobu环合及脱保护基的反应过程生产关键中间体,通过关键中间体可以合成苏沃雷生,并利用关键中间体合成出4种手性异构的3,5‑二甲基‑1,4‑二氮环庚烷衍生物。本发明所用原辅料均廉价易得,且合成路线不惧酸碱,可以使用多种工艺;该路线的各个中间体均为固体,可以通过结晶操作来对其进行纯化,避免使用柱层析;本发明合成方法具有合成任意位点的手性高哌嗪的潜力,该方法原料廉价易得,操作简单,收率较高,绿色环保,易于工业放大。CN114478407ACN114478407A权利要求书1/2页1.一种手性高哌嗪及其衍生物的制备方法,其特征在于:包括如下步骤:步骤1:引入对甲氧基苄基对式I所示的化合物进行保护得到式II所示的化合物;其中,R1为甲基,乙基中的一种;步骤2:由式II所示的化合物通过还原反应制备式III所示的化合物其中,R2为乙基,丙基中的一种;步骤3:由式III所示的化合物经取代反应得到式IV所示的化合物R3为乙基,丙基中的一种,且当R3为乙基时,R2为丙基,当R3为丙基时,R2为乙基;步骤4:由式I所示的化合物进行分子内的Mitsunobu环合得到式V所示的化合物R4,R5为甲基或H的一种;步骤5:式V所示的化合物经过脱保护反应脱掉对甲氧基苄基保护基得到式VI所示的关键中间体R4,R5为甲基或H的一种。2.根据权利要求1所述的一种手性高哌嗪及其衍生物的制备方法,其特征在于,所述步骤1中制备式10所示的化合物的方法为:将式9所示化合物与对甲氧基苄胺混合,在氮气保护的条件下升温100℃回流,反应结束后,纯化得到产物。2CN114478407A权利要求书2/2页3.根据权利要求1所述的一种手性高哌嗪及其衍生物的制备方法,其特征在于,所述步骤2的制备方法为:将红铝加入容器内,氮气保护的条件下分批加入步骤1所得化合物,投料完毕后逐步升温至80℃回流,反应结束后,纯化得到产物。4.根据权利要求1所述的一种手性高哌嗪及其衍生物的制备方法,其特征在于,所述步骤3制备式I所示的化合物的方法为:将步骤2所得化合物、烷基醇胺、乙腈混合,氮气保护,0℃下降温,再加入拉干的K2CO3粉末,逐步升温30℃反应,反应结束后,纯化得到产物。5.根据权利要求4所述的一种手性高哌嗪及其衍生物的制备方法,其特征在于,所述烷基醇胺为乙醇胺或丙醇胺。6.根据权利要求1所述的一种手性高哌嗪及其衍生物的制备方法,其特征在于,所述步骤4制备式II所示的化合物的方法为:将步骤3所得式I所示的化合物、偶氮二甲酸二异丙酯、四氢呋喃混合,氮气保护,0℃下降温,再分批加入三苯基膦,投料完毕后在0℃下反应,反应结束后,纯化得到产物。7.根据权利要求1所述的一种手性高哌嗪及其衍生物的制备方法,其特征在于,所述步骤5制备式III所示的化合物的方法为:将步骤4所得式II所示的化合物、ClCOOCH2ClMe、干燥甲苯混合,氮气保护,升温到70℃回流,待原料全部转化为中间体时,于40℃减压浓缩,去除甲苯,再加入甲醇,升温到65℃回流,反应完毕后,40℃减压浓缩,去除甲醇,纯化得到产物。8.一种如权利要求1‑7任一项所述的一种手性高哌嗪及其衍生物的制备方法及其产物的应用,其特征在于,所述步骤5得到的式III所示的关键中间体可用于制备苏沃雷生。9.一种如权利要求1‑7任一项所述的一种手性高哌嗪及其衍生物的制备方法及其产物的应用,其特征在于,所述步骤5得到的式III所示的关键中间体可用于合成手性异构的3,5‑二甲基‑1,4‑二氮环庚烷衍生物。3CN114478407A说明书1/12页一种手性高哌嗪及其衍生物的制备方法及应用技术领域[0001]本发明涉及有机化学和药物化学领域,尤其是一种手性高哌嗪及其衍生物的制备方法及应用。背景技术[0002]在高哌嗪环上的碳原子上引入不同的烃基即可得到手性高哌嗪,手性高哌嗪及其衍生物是一类重要的含氮杂环药物中间体,所含的双氮原子能够与许多有机化合物反应,尤其是在化学药物的结构