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(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN112724180A(43)申请公布日2021.04.30(21)申请号202011417086.XC07H23/00(2006.01)(22)申请日2020.12.04(71)申请人黄冈鲁班药业股份有限公司地址435503湖北省黄冈市黄州区火车站经济开发区扬鹰岭大道26号申请人上海医药工业研究院(72)发明人吴泰志杨小龙袁顺史银菲陆建吾梁小敏王印权李潇(74)专利代理机构上海一平知识产权代理有限公司31266代理人崔佳佳马莉华(51)Int.Cl.C07H1/00(2006.01)C07H1/02(2006.01)C07H19/048(2006.01)权利要求书3页说明书21页附图8页(54)发明名称β-烟酰胺单核苷酸的制备方法(57)摘要本发明公开了一种β‑烟酰胺单核苷酸的制备方法。本发明的方法以式II所示化合物为原料,依次经过糖苷化缩合、脱保护、磷酸化、脱酰基保护基反应制备β‑烟酰胺单核苷酸。相比于现有技术中的方法,本发明的方法具有收率高、操作简单、中间体易于纯化、磷酸化选择性好等优点。CN112724180ACN112724180A权利要求书1/3页1.式I所示β‑烟酰胺单核苷酸的制备方法,所述方法的反应式如下所示:所述方法包括以下步骤:1)式II所示化合物与式VI所示化合物经缩合反应得到式III所示化合物;2)将式III所示化合物脱保护得到式IV所示化合物;3)将式IV所示化合物与三氯氧磷进行磷酸化反应得到式V所示化合物;4)将式V所示化合物脱酰基得到式I所示的β‑烟酰胺单核苷酸;式中,R1、R2、R3各自独立选自:乙酰基或苯甲酰基;R4为叔丁基二苯基硅基。2.式II所示化合物的合成方法,所述方法的反应式如下所示:所述方法包括将式IX所示核糖经R4保护伯羟基得到式X所示化合物,再将式X所示化合物经R2、R3和R4保护得到如式II所示化合物;式中R1、R2、R3和R4如权利要求1所述。3.式III所示化合物式中,R2、R3和R4如权利要求1所述。4.如权利要求3所述的化合物,其特征在于,所述化合物是下式E或式F所示的化合物5.式III所示化合物的合成方法,所述方法的反应式如下所示:2CN112724180A权利要求书2/3页所述方法包括利用式II所示化合物与式VI所示化合物在催化剂作用下,在溶剂S1和温度T1下进行缩合反应,得到式III所示化合物;式中R1、R2、R3和R4如权利要求1所述。6.式IV所示化合物其特征在于,所述化合物是下式D所示的化合物7.式IV所示化合物的合成方法,所述方法的反应式如下所示:所述方法包括将式III所示化合物在脱保护试剂B2作用下在溶剂S2中,于温度T2下脱除R4保护基,从而得到式IV所示化合物;式中R2、R3和R4如权利要求1所述。3CN112724180A权利要求书3/3页8.式V所示化合物其特征在于,所述化合物是下式B所示的化合物,9.式V所示化合物的合成方法,所述方法的反应式如下所示:所述方法包括将式Ⅳ所示化合物在三氯氧磷作用下磷酸化伯羟基,从而得到式Ⅴ所示化合物;式中R2和R3如权利要求1所述。10.式II所示化合物、式III所示化合物、式IV所示化合物或式V所示化合物在制备式I所示β‑烟酰胺单核苷酸中的用途。4CN112724180A说明书1/21页β‑烟酰胺单核苷酸的制备方法技术领域[0001]本发明属于化学合成领域。具体地说,本发明涉及β‑烟酰胺氮核苷酸的制备方法及其中涉及的全新结构的中间体。背景技术[0002]β‑烟酰胺单核苷酸(NMN)是哺乳动物体内烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)补救合成途径的关键中间体。NMN作为NAD+的前体,其功能也是通过NAD+来体现,NAD+作为三羧酸循环的重要辅酶,促进糖、脂肪、氨基酸的代谢,参与能量的合成。研究表明,补充NMN可有效地增加和恢复体内辅酶NAD+水平,大幅延缓衰老和防止老年痴呆症等多种神经元退化疾病。因此,NMN在医疗领域有着广泛的应用前景和重大的商业价值。[0003][0004]目前有多篇文献报道β‑烟酰胺单核苷酸(NMN)的合成,主要可分为酶法和化学合成法。[0005]酶法合成NMN主要可分为两种,一种是烟酰胺和带有磷酸基团的糖在酶催化作用下进行糖苷化缩合得到NMN,另一种是烟酰胺核糖在酶作用下被选择性磷酸化得到NMN。[0006]酶法的第一种方法,2018年专利CN108949865报道了如下路线,以D‑5‑磷酸核糖和烟酰胺为原料,通过固定化含有磷酸核糖焦磷酸合成酶(PRPPS)和烟酰胺磷酸核糖转移酶(NAMPT)的全细胞催化合成β‑烟酰胺单核苷酸(NMN)。[0007][0008]该路线使用酶法将磷酸核糖和烟酰胺直接进行缩合,但对反应设备