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(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113512079A(43)申请公布日2021.10.19(21)申请号202110888420.8(22)申请日2021.08.03(71)申请人上海昶法新材料有限公司地址200233上海市徐汇区桂平路680号32幢322室(72)发明人施晓旦金霞朝郑小群(74)专利代理机构西安弼秦知识产权代理事务所(特殊普通合伙)61252代理人朱水平(51)Int.Cl.C07H1/00(2006.01)C07H19/048(2006.01)权利要求书2页说明书7页附图1页(54)发明名称β-烟酰胺单核苷酸的制备方法(57)摘要本发明公开了一种β‑烟酰胺单核苷酸的制备方法。所述制备方法包括下述步骤:S1:在催化剂和第一溶剂存在条件下,烟酰胺和D‑核糖在第一微通道反应器中进行缩合反应,得包含β‑烟酰胺‑D‑核糖的物料A;缩合反应的温度为51~90℃,缩合反应的停留时间为0.5~10min;S2:物料A与第二溶剂的混合物去除所述第一溶剂,得物料B;S3:物料B和磷酸化助剂进行磷酸化反应,即得包含β‑烟酰胺单核苷酸的物料C。本发明的制备方法可有效缩短反应时间、提高生产效率、降低副反应、提高产品收率,降低产品中有机杂质含量,减小设备占地面积;同时减少脱乙酰基和氨解的步骤,缩短了反应流程。CN113512079ACN113512079A权利要求书1/2页1.一种β‑烟酰胺单核苷酸的制备方法,其包括下述步骤:S1:在催化剂和第一溶剂存在条件下,烟酰胺和D‑核糖在第一微通道反应器中进行缩合反应,得包含β‑烟酰胺‑D‑核糖的物料A;所述缩合反应的温度为51~90℃,所述缩合反应的停留时间为0.5~10min;S2:所述物料A与第二溶剂的混合物去除所述第一溶剂,得物料B;S3:所述物料B和磷酸化助剂进行磷酸化反应,即得包含β‑烟酰胺单核苷酸的物料C。2.如权利要求1所述的β‑烟酰胺单核苷酸的制备方法,其特征在于,所述第一溶剂为二氯甲烷、1,2‑二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、N,N‑二甲基甲酰胺、乙腈和1,4‑二氧六环中的一种或多种,较佳地为四氢呋喃;和/或,所述催化剂为卤代三甲基硅烷、三氟甲磺酸三甲基硅酯和三氟甲磺酸三乙基硅酯中的一种或多种;所述卤代三甲基硅烷较佳地为三甲基氯硅烷、三甲基溴硅烷和三甲基碘硅烷中的一种或多种。3.如权利要求1所述的β‑烟酰胺单核苷酸的制备方法,其特征在于,S1中,所述烟酰胺与所述D‑核糖的摩尔比为1:(0.5~2),较佳地为1:(0.8~1.2),例如1:1;和/或,S1中,所述催化剂与所述烟酰胺的摩尔比为(0.5~2):1,较佳地为(0.6~1):1,例如0.7:1、0.8:1或0.9:1;和/或,S1中,所述第一溶剂与所述D‑核糖的质量比为(3~15):1,较佳地为(8~12):1,例如9:1、10:1或11:1;和/或,S1中,所述缩合反应的温度为60~85℃,例如65℃、70℃、75℃或者80℃;和/或,S1中,所述停留时间为1~7min,较佳地为2~4min。4.如权利要求1所述的β‑烟酰胺单核苷酸的制备方法,其特征在于,S1中,所述缩合反应的温度为51~60℃时,所述缩合反应的停留时间为5~10min;或者,S1中,所述缩合反应的温度为60~90℃时,所述缩合反应的停留时间为2~8min。5.如权利要求1所述的β‑烟酰胺单核苷酸的制备方法,其特征在于,S1中,所述缩合反应的温度为80℃时,所述缩合反应的停留时间为2min;或者,所述缩合反应的温度为75℃时,所述缩合反应的停留时间为4min。6.如权利要求1所述的β‑烟酰胺单核苷酸的制备方法,其特征在于,S1中,所述第一微通道反应器的出口段的温度较所述缩合反应的温度低3~10℃,较佳地为低4~7℃,例如5℃。7.如权利要求1所述的β‑烟酰胺单核苷酸的制备方法,其特征在于,S2中,所述去除所述第一溶剂的方法为蒸发,较佳地为薄膜蒸发;和/或,S2中,所述第二溶剂为磷酸酯;和/或,S2中,所述第二溶剂与所述物料A的质量比为(0.5~1.5):1,例如0.6:1或0.8:1。8.如权利要求7所述的β‑烟酰胺单核苷酸的制备方法,其特征在于,所述蒸发的温度为0~30℃,较佳地为15~25℃,例如20℃;和/或,所述蒸发的真空度为0.06MPa~0.1MPa;和/或,所述薄膜蒸发的停留时间为0.5~5min,例如2min;和/或,所述磷酸酯为磷酸三甲酯、磷酸三乙酯、磷酸三丙酯和磷酸三丁酯中的一种或2CN113512079A权利要求书2/2页多种。9.如权利要求1所述的β‑烟酰胺单核苷酸的制备方法,其特征在于,S3中,所述磷酸化助剂为三氯氧磷;和/或,S3中,所述磷酸化助剂与所述物料B的质量比为(0.1~1