β-烟酰胺单核苷酸的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113527376A(43)申请公布日2021.10.22(21)申请号202110899811.X(22)申请日2021.08.06(71)申请人上海昶法新材料有限公司地址200233上海市徐汇区桂平路680号32幢322室(72)发明人施晓旦金霞朝郑小群(74)专利代理机构西安弼秦知识产权代理事务所(特殊普通合伙)61252代理人朱水平(51)Int.Cl.C07H1/00(2006.01)C07H1/06(2006.01)C07H19/048(2006.01)权利要求书3页说明书9页附图1页(54)发明名称β-烟酰胺单核苷酸的制备方法(57)摘要本发明公开了一种β‑烟酰胺单核苷酸的制备方法。所述β‑烟酰胺单核苷酸的制备方法包括如下步骤：S1：在第一溶剂和催化剂存在条件下，烟酸酯和四乙酰‑D‑核糖在第一微通道反应器中进行缩合反应，得物料A；缩合反应的温度为51～80℃，缩合反应的停留时间为0.5～10min；S2：物料A去除第一溶剂，得物料B；S3：在第二溶剂存在条件下，物料B和液氨进行氨解反应，得物料C；S4：物料C与第三溶剂的混合物去除第二溶剂和未反应的液氨，得物料D；S5：物料D与磷酸化助剂进行磷酸化反应，即得。本发明的β‑烟酰胺单核苷酸的制备方法可有效缩短反应时间、提高生产效率，降低副反应、提高产品收率。CN113527376ACN113527376A权利要求书1/3页1.一种β‑烟酰胺单核苷酸的制备方法，其包括如下步骤：S1：在第一溶剂和催化剂存在条件下，烟酸酯和四乙酰‑D‑核糖在第一微通道反应器中进行缩合反应，得物料A；所述缩合反应的温度为51～80℃，所述缩合反应的停留时间为0.5～10min；S2：所述物料A去除所述第一溶剂，得物料B；S3：在第二溶剂存在条件下，物料B和液氨进行氨解反应，得物料C；S4：所述物料C与第三溶剂的混合物去除所述第二溶剂和未反应的液氨，得物料D；S5：所述物料D与磷酸化助剂进行磷酸化反应，即得。2.如权利要求1所述的β‑烟酰胺单核苷酸的制备方法，其特征在于，S1中，所述第一溶剂为二氯甲烷、1,2‑二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、乙腈和1,4‑二氧六环中的一种或多种；和/或，S1中，所述催化剂为三氟甲磺酸硅酯和/或三甲基卤代硅烷；所述三氟甲磺酸硅酯较佳地为三氟甲磺酸三甲基硅酯和/或三氟甲磺酸三乙基硅酯；所述三甲基卤代硅烷较佳地为三甲基氯硅烷、三甲基溴硅烷和三甲基碘硅烷中的一种或多种；和/或，S1中，所述烟酸酯为烟酸甲酯、烟酸乙酯、烟酸丙酯和烟酸丁酯中的一种或多种。3.如权利要求1所述的β‑烟酰胺单核苷酸的制备方法，其特征在于，S1中，所述第一溶剂与所述四乙酰‑D‑核糖的质量比为(3～15):1，较佳地为(3～10):1，例如4:1、5:1、6:1或7:1；和/或，S1中，所述催化剂与所述四乙酰‑D‑核糖的摩尔比为1：(0.3～3)，较佳地为1：(0.8～1.2)，例如1:1；和/或，S1中，所述烟酸酯与所述四乙酰‑D‑核糖的摩尔比为1：(0.5～3)，更佳地为1：(0.8～1.2)，例如1:1；和/或，S1中，所述第一微通道反应器的材质为碳化硅、玻璃、不锈钢、钛、钛合金、哈氏合金、铜、银和钽中的一种或多种；和/或，S1中，所述第一微通道反应器的内部结构为心形、菱形、弧形、折线形、波浪形和椭圆形中的一种或多种；和/或，S1中，所述缩合反应的温度为70～80℃，例如75℃；和/或，S1中，所述缩合反应的停留时间为0.5～5min，例如2min；和/或，S1中，所述第一微通道反应器包括进料段、主体段和出料段；所述进料段和所述主体段的温度为所述的缩合反应的温度，所述出料段的温度较所述缩合反应的温度低20～30℃；和/或，S2中，所述去除所述第一溶剂的方法为蒸发。4.如权利要求3所述的β‑烟酰胺单核苷酸的制备方法，其特征在于，所述蒸发的温度为0～30℃，例如20℃；和/或，所述蒸发的真空度为0.06MPa～0.1MPa，例如0.098MPa；和/或，所述蒸发的设备为薄膜蒸发器；所述薄膜蒸发器中的停留时间较佳地为0.5～5min，例如1min、1.2min或1.5min。5.如权利要求1所述的β‑烟酰胺单核苷酸的制备方法，其特征在于，S1中，所述缩合反应的温度为51～70℃，所述停留时间为3～10min；2CN113527376A权利要求书2/3页或者，所述缩合反应的温度为70～90℃，所述停留时间为0.5～5min；或者，所述缩合反应的温度为80℃，所述停留时间为2min；或者，所述缩合反应的温度为75℃，所述停留时间为2.5min。6.如权利要求1所述的β‑烟酰胺单核苷酸的制备方法，其特征在于，S3中，所述物料B与所述