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(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN112876524A(43)申请公布日2021.06.01(21)申请号202110103155.8(22)申请日2021.01.26(71)申请人上海法默生物科技有限公司地址201609上海市松江区富荣经济园区内富汇路20号16幢103-2(72)发明人唐家邓王小梅茆勇军张诗伟余志明(74)专利代理机构上海唯智赢专利代理事务所(普通合伙)31293代理人吴瑾瑜(51)Int.Cl.C07H15/18(2006.01)C07H1/00(2006.01)权利要求书1页说明书8页(54)发明名称一种瑞德西韦中间体的制备方法(57)摘要本发明公开了一种瑞德西韦中间体的制备方法,首先7‑碘吡咯并[2,1‑f][1,2,4]三嗪‑4‑胺与N,N‑二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应,然后向上步产物中加入i‑PrMgCl或丁基锂反应,再加入2,3,5‑三苄氧基‑D‑核糖酸‑1,4‑内酯,最后脱去保护基制得瑞德西韦中间体1‑C‑(4‑氨基吡咯[2,1‑f][1,2,4]三嗪‑7‑基)‑2,3,5‑三氧‑(苯甲基)‑D‑核糖呋喃糖。本发明的瑞德西韦中间体的制备方法,选用目前市场成熟的产品作为反应物,原料易得,降低了生产成本;工艺简洁,耗时短,生产效率高,收率高,反应条件温和,后处理简单便捷,适合放大制备,极具应用前景。CN112876524ACN112876524A权利要求书1/1页1.一种瑞德西韦中间体的制备方法,所述瑞德西韦中间体为1‑C‑(4‑氨基吡咯[2,1‑f][1,2,4]三嗪‑7‑基)‑2,3,5‑三氧‑(苯甲基)‑D‑核糖呋喃糖,其特征在于,首先7‑碘吡咯并[2,1‑f][1,2,4]三嗪‑4‑胺与N,N‑二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应,然后向上步产物中加入i‑PrMgCl或丁基锂反应,再加入2,3,5‑三苄氧基‑D‑核糖酸‑1,4‑内酯,最后脱去保护基制得瑞德西韦中间体1‑C‑(4‑氨基吡咯[2,1‑f][1,2,4]三嗪‑7‑基)‑2,3,5‑三氧‑(苯甲基)‑D‑核糖呋喃糖。2.根据权利要求1所述的一种瑞德西韦中间体的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:(1)7‑碘吡咯并[2,1‑f][1,2,4]三嗪‑4‑胺与N,N‑二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应生成N'‑(7‑碘吡咯并[2,1‑f][1,2,4]三嗪‑4‑基)‑N,N‑二甲基甲酰胺;(2)向N'‑(7‑碘吡咯并[2,1‑f][1,2,4]三嗪‑4‑基)‑N,N‑二甲基甲酰胺中加入i‑PrMgCl或丁基锂反应后,再加入2,3,5‑三苄氧基‑D‑核糖酸‑1,4‑内酯反应,最后脱去保护基制得瑞德西韦中间体1‑C‑(4‑氨基吡咯[2,1‑f][1,2,4]三嗪‑7‑基)‑2,3,5‑三氧‑(苯甲基)‑D‑核糖呋喃糖。3.根据权利要求2所述的一种瑞德西韦中间体的制备方法,其特征在于,步骤(1)中,所述反应的温度为70~100℃。4.根据权利要求2所述的一种瑞德西韦中间体的制备方法,其特征在于,步骤(2)中,与i‑PrMgCl或丁基锂反应及与2,3,5‑三苄氧基‑D‑核糖酸‑1,4‑内酯反应的反应温度相同或不同,为‑70℃~‑20℃。5.根据权利要求2所述的一种瑞德西韦中间体的制备方法,其特征在于,步骤(2)中,在脱去保护基后还需对产物进行重结晶纯化。6.根据权利要求2所述的一种瑞德西韦中间体的制备方法,其特征在于,步骤(2)中,所述脱去保护基是指向反应液中加入氯化铵水溶液。2CN112876524A说明书1/8页一种瑞德西韦中间体的制备方法技术领域[0001]本发明属于有机合成和原料药的制备技术领域,涉及一种医药中间体的制备方法,特别涉及一种抗病毒药物瑞德西韦的中间体的制备新方法。背景技术[0002]瑞德西韦(Remdesivir)是吉利德科学公司研发的药品,是一种核苷类似物,具有抗病毒活性,在HAE细胞中,对SARS‑CoV和MERS‑CoV的EC50值为74nM,在延迟脑肿瘤细胞中,对鼠肝炎病毒的EC50值为30nM。瑞德西韦具有广谱抗病毒活性,其在体外和动物模型的体内研究中显示了对多种新出现的病毒病原体的效果,包括埃博拉病毒、马尔堡病毒、中东呼吸综合征(MERS)和非典型性肺炎(SARS)病毒。2020年10月22日,美国食品药品管理局(FDA)批准了吉利德科学的抗病毒药物瑞德西韦用于治疗新冠住院患者,成为美国首个正式获批的新冠治疗药物。[0003]在瑞德西韦的化学合成中,其关键中间体1‑C‑(4‑氨基吡咯[2,1‑f][1,2,4]三嗪‑7‑基)‑2,3,5‑三氧‑(苯甲基)‑D‑核糖呋喃糖(A)的合成最具难度,其化学结构如下式所示:[0004][0005]关于化合物A的合成,现在报道的主要由两类方法:[00