瑞德西韦的中间体及其制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113354699A(43)申请公布日2021.09.07(21)申请号202110241961.1(51)Int.Cl.(22)申请日2021.03.04C07H7/06(2006.01)C07H1/00(2006.01)(66)本国优先权数据C07F7/18(2006.01)202010144431.02020.03.04CNC07C259/06(2006.01)(71)申请人中国科学院上海药物研究所C07F9/6561(2006.01)地址201203上海市浦东新区张江祖冲之C07D487/04(2006.01)路555号C07D295/185(2006.01)申请人上海特化医药科技有限公司苏州旺山旺水生物医药有限公司(72)发明人谢元超胡天文朱富强田广辉沈敬山(74)专利代理机构上海一平知识产权代理有限公司31266代理人马莉华徐迅权利要求书4页说明书28页(54)发明名称瑞德西韦的中间体及其制备方法(57)摘要本发明提供了瑞德西韦(Remdesivir)的中间体及其制备方法。所述制备方法具有成本低、收率高、产品纯度好等优点，可实现瑞德西韦的高效合成。各式中，R1、R2、R3、R4、R5、R8、PG和X如说明书所定义。CN113354699ACN113354699A权利要求书1/4页1.一种制备式V化合物的方法，其特征在于，所述方法包括步骤：(c)式IV化合物发生脱保护反应和成环反应，生成式V化合物；其中，R1和R2各自独立地为羟基保护基，或者在相邻碳原子上的R1和R2基团可以一起形成‑C(R6)2‑基团或者‑CH(Ph)‑基团，并且R6各自独立地为H、C1‑C8烷基、苯基或取代的苯基，或者两个R6与相连的C原子共同构成一个取代或未取代的5‑7元碳环；R3为羟基保护基；R8为‑NHW，其中，W为H或氨基保护基；和PG为H或硅烷基取代基。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，R8为氨基且PG为硅烷基。3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(c)中，在惰性溶剂中，在脱保护剂存在下，式IV化合物发生成环反应和脱保护反应，从而生成式V化合物。4.式IV化合物，其中，R1和R2各自独立地为羟基保护基，或者在相邻碳原子上的R1和R2基团可以一起形成‑C(R6)2‑基团或者‑CH(Ph)‑基团，并且R6各自独立地为H、C1‑C8烷基、苯基或取代的苯基，或者两个R6与相连的C原子共同构成一个取代或未取代的5‑7元碳环；R3为羟基保护基；R8为‑NHW，其中，W为H或氨基保护基；和PG为H或硅烷基取代基。5.一种如权利要求4所述的式IV化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：(b)式II化合物与式III化合物发生反应，生成式IV化合物；和2CN113354699A权利要求书2/4页式中，X为卤素；R1、R2、R3、R4、R5、R8和PG如上所定义。6.式II化合物，其中，R1和R2各自独立地为羟基保护基，或者在相邻碳原子上的R1和R2基团可以一起形成‑C(R6)2‑基团或者‑CH(Ph)‑基团，并且R6各自独立地为H、C1‑C8烷基、苯基或取代的苯基，或者两个R6与相连的C原子共同构成一个取代或未取代的5‑7元碳环；R3为羟基保护基；R4、R5各自独立地选自下组：取代或未取代的C1‑C6烷基、取代或未取代的C2‑C6烯基、取代或未取代的C2‑C6炔基、或取代或未取代的C1‑C6烷氧基；或R4、R5和相连的氮原子一起形成取代或未取代的4至8元含有1‑2个N杂原子和0‑1个选自O、或S杂原子的杂环烷基；和PG为H或硅烷基取代基；其中所述“取代”指基团中一个或多个氢原子(2、3或4个)被选自下组的取代基取代：C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、C1‑C6烷氧基、C3‑C6环烷基、卤素、C1‑C3卤代烷基、硝基、C6‑C10芳基、苄基。7.一种权利要求6所述的式II化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：(a)式I化合物与式A化合物发生反应，生成式II化合物；其中，PG为H，R1、R2、R3、R4和R5如上定义；或者(a’)式I化合物与式A化合物与卤代硅烷PG‑X发生反应，生成式II化合物；3CN113354699A权利要求书3/4页其中，PG为硅烷基取代基，X为卤素；R1、R2、R3、R4、R5如上定义。8.一种制备化合物V的方法，其特征在于，所述方法包括步骤：(a)式I化合物、HNR4R5进行取代反应，生成式II化合物；(b)式II化合物与式III化合物发生反应，生成式IV化合物；和(c)式IV化合物发生脱保护反应和成环反应，生成式V化合物；各式中，R1和R2各自独立地为羟基保护基，或者在相邻碳原子上的R1和R2基团可以一起形