一种瑞德西韦中间体的制备方法.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN114685558A(43)申请公布日2022.07.01(21)申请号202011578002.0(22)申请日2020.12.28(71)申请人尚科生物医药（上海）有限公司地址201318上海市浦东新区蓝靛路1199号1号楼101(72)发明人张澎涛王亚平竺伟(51)Int.Cl.C07F9/24(2006.01)C07F9/6561(2006.01)权利要求书1页说明书4页附图1页(54)发明名称一种瑞德西韦中间体的制备方法(57)摘要本发明公开了一种制备瑞德西韦中间体I的制备方法。本发明的方法为：将化合物II溶于结晶溶剂中，然后在催化量的单取代或多取代苯酚碱作用下，制备化合物I，其手性纯度可达99.8％以上，收率达到90％以上。本发明操作简单，反应条件温和，收率高，适合工业化生产。CN114685558ACN114685558A权利要求书1/1页1.一种瑞德西韦中间体的制备方法，其特征在于，将化合物II溶于结晶溶剂中，然后在催化量的ArOH及碱作用下，制备化合物I。其中Ar定义为单取代或多取代的芳环，选自4‑硝基苯、2,4‑二硝基苯、五氟苯。2.如权利要求1所述的瑞德西韦中间体的制备方法，其特征在于，所述结晶溶剂选自乙醚、异丙醚、石油醚、乙酸异丙基酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、正庚烷或其中任意两种或以上的混合溶剂。3.一种瑞德西韦中间体的制备方法，其特征在于，所述催化量的ArOH选自4‑硝基苯酚、2,4‑二硝基苯酚、五氟苯酚。4.一种瑞德西韦中间体的制备方法，其特征在于，碱选自三乙胺、N,N‑二异丙基乙胺、吡啶、N‑甲基吗啡啉。2CN114685558A说明书1/4页一种瑞德西韦中间体的制备方法技术领域：[0001]本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种瑞德西韦中间体的制备方法。背景技术：[0002]瑞德西韦(Remdesivir，代号GS‑5734)是由吉利德制药开发研制的一种含氰基腺苷核苷酸类似物，可通过抑制RNA合成酶抑制多种RNA病毒活性，早期用于埃博拉病毒感染患者的临床治疗效果不佳，研究人员却发现瑞德西韦具有较高抗冠状病毒活性，可抑制多种冠状病毒。[0003]瑞德西韦化学名为：2‑乙基丁基((S)‑(((2R,3S,4R,5R)‑5‑(4‑胺基吡咯并[2,1‑f][1,2,4]三嗪‑7‑基)‑5‑氰基‑3,4‑二羟基四氢呋喃‑2‑基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)‑L‑丙氨酸酯。化学结构式如下：[0004][0005]其中，化合物I是制备瑞德西韦的关键中间体。[0006][0007]原研厂家吉利德的专利WO2016069826A1中公开了化合物I的制备方法，以化合物II为原料，向其中先后加入乙酸异丙基酯，正庚烷，加入晶种后再加入第二份正庚烷，混合冷却，最后再加入DBU，0℃混合搅拌21小时。最后用正庚烷等过滤洗涤得到化合物II，该方法操作步骤繁琐。[0008][0009]文献Angew.Chem.Int.Ed.2020,59,20814–20819中公开了化合物I的制备方法，以化合物II为原料，利用异丙醚重结晶，得到化合物I，重结晶这一步的收率仅为39％，收率极3CN114685558A说明书2/4页低，不适合工业化生产。[0010][0011]因此，我们需要开发一种操作简单、收率高以及适于产业化的中间体I的制备方法。发明内容：[0012]本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一种操作简单、收率高、易于产业化的瑞德西韦中间体I的制备方法。[0013]本发明采用的技术方案如下：[0014]将化合物II溶于结晶溶剂中，然后在催化量的ArOH及碱作用下，制备化合物I。[0015][0016]其中Ar定义为单取代或多取代的芳环，选自4‑硝基苯、2,4‑二硝基苯、五氟苯。[0017]进一步，所述结晶溶剂选自乙醚、异丙醚、石油醚、乙酸异丙基酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、正庚烷或其中任意两种或以上的混合溶剂。[0018]更进一步，所述结晶溶剂选自异丙醚、乙酸异丙基酯、正庚烷。[0019]更进一步，所述结晶溶剂选自异丙醚。[0020]进一步，所述催化量的ArOH选自4‑硝基苯酚、2,4‑二硝基苯酚、五氟苯酚，优选4‑硝基苯酚。[0021]进一步，所述碱选自三乙胺、N,N‑二异丙基乙胺、吡啶、N‑甲基吗啡啉等，优选三乙胺。[0022]更进一步，加入催化量的单取代或多取代苯酚及碱后，将温度降至0～10℃。[0023]更进一步，降温后，需要加入少量化合物I作为晶种析晶并搅拌。[0024]更进一步，过滤后滤饼用异丙醚洗涤，真空干燥得到高纯度和高收率的化合物I。[0025]进一步，化合物I可以用于制备瑞德西韦，具体路线如下所示：[0026]以化合物I和化合物III为原料，制得瑞德西韦