一种氘代达卡他韦中间体的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN112939814A(43)申请公布日2021.06.11(21)申请号202011346340.1(22)申请日2020.11.25(66)本国优先权数据201911173456.72019.11.26CN(71)申请人正大天晴药业集团股份有限公司地址222062江苏省连云港市郁州南路369号(72)发明人丰巍伟任成彭岩严正磊刘飞张喜全王善春顾红梅(51)Int.Cl.C07C269/06(2006.01)C07C271/22(2006.01)权利要求书1页说明书7页(54)发明名称一种氘代达卡他韦中间体的制备方法(57)摘要本申请提供了一种氘代达卡他韦中间体的制备方法，具体涉及N‑(三氘代甲氧羰基)‑L‑缬氨酸的制备方法。该制备方法以CDI为活化试剂，2步合成得到该中间体，与现有技术的三光气路线相比，此路线可提高收率以及氘代甲醇的利用率，同时大大降低对环境的污染。CN112939814ACN112939814A权利要求书1/1页1.一种式1化合物的制备方法，包括：(i)在碱的存在下，CD3OD、N,N'‑羰基二咪唑与式a化合物反应，得到式b化合物；(ii)式b化合物脱保护基得到式1化合物；其中，R为羧基保护基。2.权利要求1所述的式1化合物的制备方法，其中，R选自烷基类羧基保护基、烯基类羧基保护基、或苄基类羧基保护基。3.权利要求1所述的式1化合物的制备方法，其中，R选自甲基、乙基、烯丙基、或溴取代的苄基。4.权利要求1所述的式1化合物的制备方法，步骤(i)中，在碱的存在下，先将CD3OD和N,N'‑羰基二咪唑反应，再与化合物a反应，得到式b化合物。5.权利要求1所述的式1化合物的制备方法，步骤(i)中，所述碱选自KOH、K2CO3、Cs2CO3、CsOH、NaOH、MeONa、EtONa或t‑BuONa。6.权利要求1所述的式1化合物的制备方法，步骤(i)中，所述式a化合物和碱的摩尔比为1:0.05‑0.2。7.权利要求1所述的式1化合物的制备方法，步骤(i)中，所述式a化合物和CD3OD的摩尔比为1:1‑10。8.权利要求1所述的式1化合物的制备方法，步骤(ii)中，式b化合物通过催化氢解反应或在碱性条件下脱保护基得到式1化合物。9.权利要求1所述的式1化合物的制备方法，步骤(ii)中，氢化反应所用的催化剂为Pd/C或四(三苯基膦)钯。10.权利要求1所述的式1化合物的制备方法，步骤(ii)在碱性条件下脱保护基，其中，所述碱选自KOH、NaOH、碳酸钠、碳酸钾、或三乙胺。2CN112939814A说明书1/7页一种氘代达卡他韦中间体的制备方法技术领域[0001]本申请属于药物合成领域，涉及氘代达卡他韦中间体的制备方法，具体涉及中间体‑N‑(三氘代甲氧羰基)‑L‑缬氨酸的制备方法及其用于制备氘代达卡他韦的用途。背景技术[0002]盐酸达卡他韦(DaclatasvirDihydrochloride)是百时美施贵宝公司研制开发的HCVNS5A抑制剂，于2014年8月获EMA批准上市，是首个用于治疗HCV感染的NS5A抑制剂，对HCV基因1‑6型均有较好的治疗效果。[0003]氘代达卡他韦(Deudaclatasvir)与达卡他韦的作用机制相同，通过与HCV病毒NS5A蛋白结合发挥药效作用。相比达卡他韦，氘代达卡他韦拥有较高的成药性，目前处于I期临床试验中。[0004][0005]在氘代达卡他韦的合成过程中，最关键的是其氘代片段N‑(三氘代甲氧羰基)‑L‑缬氨酸(1)的制备。CN104774194公开了其合成方法，该方法利用三光气和氘代甲醇，制备氘代氯甲酸甲酯，再与L‑缬氨酸(2)反应，生成目标产物(1)总收率14％(以氘代甲醇计)。该路线对环境污染较大，存在明显的缺陷：第一，三光气虽然比光气安全，但难免在使用过程中会产生少量的光气，特别是在炎热的夏天；第二，大量使用了吡啶；第三，参考氯甲酸甲酯的毒性，氘代氯甲酸甲酯亦为剧毒品；上述三者均对环境污染较大。[0006][0007]因此，本申请寻求一种制备式1化合物的替代方法，以克服现有技术的缺陷。[0008][0009]3CN112939814A说明书2/7页发明内容[0010]一方面，本申请提供一种式1化合物的制备方法，包括：[0011](i)在碱的存在下，CD3OD、N,N'‑羰基二咪唑与式a化合物反应，得到式b化合物；[0012](ii)式b化合物脱保护基得到式1化合物；[0013][0014]其中，R为羧基保护基。[0015]在一些实施方案中，R选自烷基类羧基保护基、烯基类羧基保护基、或苄基类羧基保护基。[0016]在一些实施方案中，R选自C1‑6烷基、C2‑6烯基、或苄基，所述苄基任选被C1‑