氘代中间体的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN108658845A(43)申请公布日2018.10.16(21)申请号201810219700.8(22)申请日2018.03.16(71)申请人乐威（天津）医药科技发展有限公司地址300300天津市东丽区华明高新技术产业区华丰路6号A座4号楼B-201室(72)发明人陈文霆杨丽娟陈轶晖耿青凯(74)专利代理机构北京康信知识产权代理有限责任公司11240代理人韩建伟谢湘宁(51)Int.Cl.C07D211/88(2006.01)C07B59/00(2006.01)权利要求书2页说明书9页附图4页(54)发明名称氘代中间体的制备方法(57)摘要式II。本发明提供了一种氘代中间体的制备方法。氘代中间体具有式I所示结构：该制备方法包括以下步骤：将原料A中的氨基与含醛基的有机物进行醛胺缩合反应，得到醛胺缩合产物，原料A具有式II所示结构：将醛胺缩合产物与D2O进行氘代反应，得到氘代产物；及将氘代产物进行第一脱保护反应，得到氘代中间体。相比于现有的合成路线，该制备方法合成路线被大幅缩短，产物收率随合成路线的缩短而有效提升。而且能够通过氘代次数控制氘代率，同时该制备方法中，氘原子引入后仅需进行氨基脱保护反应即可得到所需的氘代中间体，因而采用本申请提供的制备方法还有利于降低副反应的发生几率，进而提高氘代中间体的纯度。式Ⅰ；CN108658845ACN108658845A权利要求书1/2页1.一种氘代中间体的制备方法，其特征在于，所述氘代中间体具有式I所示结构：所述制备方法包括：将原料A中的氨基与含醛基的有机物进行醛胺缩合反应，得到醛胺缩合产物，所述原料A具有式II所示结构：将所述醛胺缩合产物与D2O进行氘代反应，得到氘代产物；及将所述氘代产物进行第一脱保护反应，得到所述氘代中间体。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述醛胺缩合反应中，所述原料A与所述含醛基的有机物的摩尔数之比为1:1～5；优选为1:1～3。3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述醛胺缩合反应中，所述含醛基的有机物选自芳香醛和/或脂肪醛；优选为苯甲醛和/或异戊醛。4.根据权利要求1至3中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述氘代反应在碱性催化剂的作用下进行，且所述氘代反应中，所述醛胺缩合产物、所述碱性催化剂及D2O的摩尔数之比为1:1～3:8～15；优选为1:1～2:10～12。5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述碱性催化剂选自二甲基异丙胺、丁基锂和二甲基异丙氨基锂组成的组中的一种或多种。6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述第一脱保护反应包括：将所述氘代产物与酸进行质子化反应，得到所述氘代中间体。7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述氘代产物与所述酸的摩尔数之比为1:1～10；优选为1:1～2.5。8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述原料A的制备方法包括：将按照以下路线进行氨基保护反应，得到将所述按照以下路线进行缩合反应，得到2CN108658845A权利要求书2/2页将所述照以下路线进行第二脱保护反应，得到所述原料A：9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述氨基保护试剂选自氯甲酸苄酯、溴苄、氯苄和二碳酸二叔丁酯组成的组中的一种或多种。10.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述缩合试剂选自N，N-羰基二咪唑、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和1-丙基磷酸酐组成的组中的一种或多种。3CN108658845A说明书1/9页氘代中间体的制备方法技术领域[0001]本发明涉及药物合成领域，具体而言，涉及一种氘代中间体的制备方法。背景技术[0002]碳氢结构(C:H)是药物化学结构中最基本的结构之一，形成的碳-氢键是最基本的化学键。氢键以X-H…Y表示，并将X-Y之间距离定为氢键的键长。氢键具有键能，氢键的结构参数(如键长、键角、方向性)可以在相当大范围内进行变化，并影响键能，键长越短，氢键越强。氢键的键能虽然不大，但对物质性质的影响很大，原因有二：一方面，形成最多氢键原理，物质内部趋向于尽可能多地生成氢键以降低体系的能量；另一方面，因为氢键键能小，它的形成和破坏所需活化能也小，在物质内部分子间和分子内不断运动变化条件下，氢键不断地断裂和形成，并在物质内保持一定数量的氢键结合。氢键的形成对物质的各种物理化学性质都会有深刻的影响，在人类和动植物的生理、生化过程中也起十分重要的作用。因此，改变了药物化合物分子结构中化学键及氢键键能，即可改变药物化合物的化学、药学性质。但是，改变药物化合物分子结构中化学键及氢键键能的技术途径和手段十分有限。[0003]氢原子有三种同位素：原子量为1的氢(Hydro