一种氘代医药中间体的制备方法.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN114957078A(43)申请公布日2022.08.30(21)申请号202210057405.3(22)申请日2022.01.19(71)申请人广州谷森制药有限公司地址510670广东省广州市黄埔区光谱中路11号2栋1单元501房号(72)发明人黄才古黄铁强王帅(51)Int.Cl.C07D207/267(2006.01)权利要求书1页说明书4页附图2页(54)发明名称一种氘代医药中间体的制备方法(57)摘要本发明涉及一种氘代医药中间体D的制备方法，反应线路条件温和，转化率、选择性高，反应收率、反应效率高、氘丰度高，能耗低，后处理方便，反应操作简单，更适合工业化生产。本发明可以高收率的制备得到中间体D，收率可达到90％左右，并且产品纯度及氘丰度都达到99％以上，达到药用级别。CN114957078ACN114957078A权利要求书1/1页1.一种氘代医药中间体D的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：在溶剂中，化合物B在催化剂/氘气的存在下发生氘代还原反应，得中间体D，反应路线如下：2.根据权利要求1所述的氘代医药中间体D的合成方法，其特征在于：所述催化剂选自Pd/C、PtO2、雷尼镍中的至少一种。3.根据权利要求1‑2任一项所述的氘代医药中间体D的合成方法，其特征在于：所述催化剂选自雷尼镍。4.根据权利要求1‑3所述的氘代医药中间体D的合成方法，其特征在于：所述溶剂选自氘代溶剂、非氘代溶剂或者氘代溶剂与非氘代溶剂的组合。5.根据权利要求4所述的氘代医药中间体D的合成方法，其特征在于：所述氘代溶剂选自重水、氘代醇类、氘代酯类、氘代烃类、氘代醚类中的至少一种，优选重水、氘代甲醇‑d1、氘代甲醇‑d4、氘代乙醇‑d1、氘代乙醇‑d6、氘代异丙醇‑d1和氘代异丙醇‑d8中的至少一种。6.根据权利要求4所述的氘代医药中间体D的合成方法，其特征在于：所述溶剂选自水、醇类、酯类、烃类、醚类中的至少一种，优选甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲基四氢呋喃中的至少一种。7.根据权利要求1‑6任一项所述的氘代医药中间体D的合成方法，其特征在于：反应前需要对化合物B和/或催化剂进行预处理。8.根据权利要求7所述的氘代医药中间体D的合成方法，其特征在于：所述处理方式为氘代溶剂洗涤，氘代溶剂选自重水、氘代醇类、氘代酯类、氘代烃类、氘代醚类中的至少一种。9.根据权利要求8所述的氘代医药中间体D的合成方法，其特征在于：所述氘代溶剂选自氘代甲醇‑d1、氘代甲醇‑d4、氘代乙醇‑d1、氘代乙醇‑d6、氘代异丙醇‑d1、氘代异丙醇‑d8、重水中的至少一种。10.根据权利要求1‑9任一项所述的氘代医药中间体D的合成方法，其特征在于：反应温度为25～100℃。2CN114957078A说明书1/4页一种氘代医药中间体的制备方法技术领域[0001]本发明属于药物合成领域，具体涉及一种氘代医药中间体D的合成方法。背景技术[0002]新型冠状病毒SARS‑CoV‑2是以前从未在人体中发现的冠状病毒新毒株，2019年首次被发现并报道，至今仍然在全球多个国家流行肆虐，并在很多国家区域并未得到很好的控制。[0003]人感染了冠状病毒后常见体征有呼吸道症状、发热、咳嗽、气促和呼吸困难等。在较严重病例中，感染可导致肺炎、严重急性呼吸综合征、肾衰竭，甚至死亡，而且目前对于新型冠状病毒所致疾病没有特异治疗方法。[0004]新型氘代氰基类化合物是由上海谷森医药有限公司独自研发的一种小分子3CL蛋白酶抑制剂，通过抑制主蛋白酶，可防止病毒将长蛋白链切割成其自我复制所需的部分，其结构为：体外实验证实，其具有惊人的抗SARS‑CoV‑2活性，能有效抑制病毒的复制，更让人意外的是，该化合物在病毒抑菌活性相当的基础上，实现了比辉瑞、默克所研发的口服抗新冠药更优的药动学特质，目前，上海谷森医药有限公司已经准备进行临床试验用于治疗新冠病毒病患，一旦获得成功，市场前景非常巨大。而且，上海谷森医药有限公司针对上述新型氘代氰基类化合物申请了发明专利(申请号CN202111234708X)。[0005]而氘代医药中间体D是合成上述新型氘代氰基类化合物的关键中间体，其制备工艺的优劣也将对终产品的质量及成本造成较大影响，氘代医药中间体D的化学式为：[0006]尽管申请人在先专利CN202111234708X报道了氘代医药中间体D及其合成路线，即以化合物B为起始原料，在硼氘化钠和氯化钴的存在下，先经中间体态C，然后环合得到D。路线如下所示：3CN114957078A说明书2/4页[0007][0008]但以上路线未能提供中间体的质量说明，重复后发现中间体氘丰度较低，成本高，不适合放大生产，因生产需要，故在此路线基础上进行优化。发明内容[0009]基于