一种氘代特拉匹韦的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN107880097A(43)申请公布日2018.04.06(21)申请号201711120621.3(22)申请日2017.11.14(71)申请人安徽诺全药业有限公司地址246000安徽省安庆市高新区环城西路88号(72)发明人胡志刚许良志何大荣杜小鹏钱祝进何勇刘庄子(74)专利代理机构合肥市浩智运专利代理事务所(普通合伙)34124代理人王志兴(51)Int.Cl.C07K7/06(2006.01)C07K1/02(2006.01)权利要求书1页说明书5页附图3页(54)发明名称一种氘代特拉匹韦的制备方法(57)摘要本发明公开了一种氘代特拉匹韦的制备方法，包括如下步骤：(1)将氘代化合物与特拉匹韦中间体经缩合反应，洗涤反应液，分液后得包含另一氘代化合物的有机相；(2)将四甲基哌啶氧化物和碳酸氢钠水溶液加入所述包含另一氘代化合物的有机相中，降温后缓慢滴加次氯酸钠水溶液，进行氧化反应，分液后洗涤有机相，减压浓缩后20～30℃下缓慢滴加乙酸乙酯析出固体，过滤后用乙酸乙酯洗涤滤饼，减压干燥得氘代特拉匹韦。本发明的优点在于：制备原料易得，制备步骤操作简便，路线设计合理，终产物氘代特拉匹韦得以保留起始原料上的氘原子。CN107880097ACN107880097A权利要求书1/1页1.一种氘代特拉匹韦的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)将如式(VII)所示的氘代化合物与如式(VIII)所示的特拉匹韦中间体经缩合反应，洗涤反应液，分液后得包含如式(IX)所示的氘代化合物的有机相；(2)将四甲基哌啶氧化物和碳酸氢钠水溶液加入所述包含如式(IX)所示的氘代化合物的有机相中，降温后缓慢滴加次氯酸钠水溶液，进行氧化反应，分液后洗涤有机相，减压浓缩后20～30℃下缓慢滴加乙酸乙酯析出固体，过滤后用乙酸乙酯洗涤滤饼，减压干燥得如式(I)所示的氘代特拉匹韦；2.根据权利要求1所述的氘代特拉匹韦的制备方法，其特征在于，所述如式(VII)所示的氘代化合物通过将六氘代4-氯丁酸乙酯经环合与水解、重排、还原和酰化制得。3.根据权利要求1所述的氘代特拉匹韦的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述缩合反应的过程为向经降温的二氯甲烷中加入如式(VIII)所示的特拉匹韦中间体、4-羟基苯并三唑和1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳酰亚胺，混合均匀后再加入如式(VII)所示的氘代化合物，缓慢滴加N-甲基吗啉，自然升温至20～30℃反应6～10h。4.根据权利要求3所述的氘代特拉匹韦的制备方法，其特征在于，所述经降温的二氯甲烷的温度为0～5℃。5.根据权利要求3所述的氘代特拉匹韦的制备方法，其特征在于，每100mL二氯甲烷中加入15～20g如式(VIII)所示的特拉匹韦中间体、3～5g4-羟基苯并三唑、5～7g1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳酰亚胺、6～8g如式(VII)所示的氘代化合物。6.根据权利要求1所述的氘代特拉匹韦的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述洗涤反应液的过程为依次用水、1N盐酸和5％碳酸氢钠洗涤。7.根据权利要求1所述的氘代特拉匹韦的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述碳酸氢钠水溶液的质量分数为7％，所述次氯酸钠水溶液的质量分数为10～13％。8.根据权利要求1所述的氘代特拉匹韦的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述洗涤有机相的过程为依次用水、1％亚硫酸钠水溶液和水洗涤。9.根据权利要求1所述的氘代特拉匹韦的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述降温为降温至0～5℃；所述减压干燥的温度为40～50℃。10.根据权利要求1所述的氘代特拉匹韦的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述氧化反应的时间为0.5～2h。2CN107880097A说明书1/5页一种氘代特拉匹韦的制备方法技术领域[0001]本发明涉及氘代化合物技术领域，更具体涉及一种氘代特拉匹韦的制备方法。背景技术[0002]特拉匹韦(Telaprevir)，化学名为(1S,3aR,6aS)-(2S)-2-环己基-N-(羰基吡嗪)-甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酰-N-(1S)-1-[(环丙氨基)-氧代乙酰基]丁基-八氢环戊[c]吡咯-1-甲酰胺，分子式为C36H53N7O6，分子量为679.85，结构如下式所示。[0003][0004]特拉匹韦是一种治疗慢性丙型肝炎的药物。氘是自然界存在的氢同位素，也就是说普通药物中都含有痕量的氘代同位素体。氘无毒、无放射性，对人体是安全的，并且C-D键比C-H键稳定(6～9倍)，换句话说将氢替换为氘后，可能封闭代谢位点，延长药物半衰期，同时不影响药理活性(H和D的形状差异小)。而氘代特拉匹韦为特拉匹韦同位素置换后的化合物，具有同位素效应，但是目前关