一种达沙布韦关键中间体的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN111518036A(43)申请公布日2020.08.11(21)申请号202010358080.3(22)申请日2020.04.29(71)申请人杭州勇诚睿生物科技有限公司地址311201浙江省杭州市萧山区城厢街道金城路39号紫橙国际创新中心2号楼21楼(72)发明人王喆明谭昊(74)专利代理机构杭州奥创知识产权代理有限公司33272代理人赵梅(51)Int.Cl.C07D239/54(2006.01)权利要求书1页说明书4页(54)发明名称一种达沙布韦关键中间体的制备方法(57)摘要本发明公开一种达沙布韦关键中间体的制备方法，化合物A：2-溴苯腈和化合物B：2-吡啶甲酰胺发生取代反应制备底物C：N-(2-氰基苯基)吡啶酰胺；底物C再与底物D：1-叔丁基-3,5-二碘-2-甲氧基苯反应，即制得达沙布韦关键中间体1-(3-叔丁基-5-碘-4-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。采用化合物A和化合物B反应制备底物C，反应由TEA(三乙胺)、DMEDA(N,N'-二甲基乙二胺)、碘化亚铜参与催化，于80-100℃条件下进行10-20h，降温至25-35℃即终止反应，避免了毒性催化剂、昂贵磷配体的使用，工艺简单，反应条件温和、淬灭容易，收率高，有利于规模化大生产。CN111518036ACN111518036A权利要求书1/1页1.一种达沙布韦关键中间体的制备方法，其特征在于，化合物A：2-溴苯腈和化合物B：2-吡啶甲酰胺发生取代反应制备底物C：N-(2-氰基苯基)吡啶酰胺；底物C再与底物D：1-叔丁基-3,5-二碘-2-甲氧基苯反应，即制得达沙布韦关键中间体1-(3-叔丁基-5-碘-4-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。2.根据权利要求1所述的达沙布韦关键中间体的制备方法，其特征在于，化合物A和化合物B发生取代反应制备底物C，具体包括如下步骤：1)、于25-35℃、搅拌条件下，向0.05-0.2g/ml化合物A的甲苯溶液中加入化合物B，加入三乙胺、N,N'-二甲基乙二胺，脱气10-30min，加入碘化亚铜，脱气10-30min；其中，化合物A、化合物B、三乙胺、N,N'-二甲基乙二胺、碘化亚铜的摩尔比为1～3：1～3：2～4：2～4：0.5～2；2)、加热至80-100℃搅拌反应10-20h，再降温至25-35℃终止反应；3)、经后处理得底物C。3.根据权利要求2所述的达沙布韦关键中间体的制备方法，其特征在于，步骤3)后处理过程如下：终止反应后，将得到的反应混合物加入乙酸乙酯，加硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤硅藻土；将洗涤后的乙酸乙酯和滤液合并，用水洗涤，洗涤后的有机层在45-55℃下减压蒸发干燥，得粗品；粗品经一次精制或两次精制后得底物C。2CN111518036A说明书1/4页一种达沙布韦关键中间体的制备方法技术领域[0001]本发明涉及医药合成技术领域，具体涉及一种达沙布韦关键中间体的制备方法。背景技术[0002]N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺，IUPACname：N-{6-[5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-1(2H)-pyrimidinyl)-2-methoxy-3-(2-methyl-2-propanyl)phenyl]-2-naphthyl}methanesulfonamide，分子式：C26H27N3O5S，CAS：1132935-63-7，是一种非核苷类聚合酶抑制剂，商品名为达沙布韦(Dasabuvir)，是ABT三联抗丙肝药物中的主要成分之一，结构式：[0003][0004]1-(3-叔丁基-5-碘-4-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮是合成达沙布韦的关键中间体。由1-(3-叔丁基-5-碘-4-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮合成达沙布韦，可通过如下路径(CN102746239A)：在微波管中，通过氮气喷射使1-(3-叔丁基-5-碘-4-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮、N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)萘-2-基)甲烷磺胺和碳酸钠溶液的乙醇-甲苯溶液脱气。加入1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)二氯甲烷络合物，再继续脱气。密封管，于100℃下微波加热1h。用二氯甲烷稀释，用柠檬酸溶液和盐水洗涤。然后，有机层与(3-巯基丙基)硅胶搅拌。通过Celite过滤，真空浓缩。研磨得目标产物达沙布韦。[0005]1-(3-叔丁基-5-碘-4-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮可通过N-(2-氰基苯基)吡啶酰胺和