一种非布司他杂质的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN112961119A(43)申请公布日2021.06.15(21)申请号202110079668.X(22)申请日2021.01.21(71)申请人廊坊师范学院地址065000河北省廊坊市爱民西道100号(72)发明人孙玉琴杨卫民(74)专利代理机构北京圣州专利代理事务所(普通合伙)11818代理人王振佳(51)Int.Cl.C07D277/56(2006.01)权利要求书2页说明书4页(54)发明名称一种非布司他杂质的制备方法(57)摘要本发明公开了一种非布司他杂质的制备方法，原料在三氟乙酸与乌洛托品条件下进行醛基化、氰基化和烷基化三步反应，每步反应收率90％以上得到非布司他杂质的目标产品。本发明采用上述一种非布司他杂质的制备方法，操作简单，可控性强，产品收率高。CN112961119ACN112961119A权利要求书1/2页1.一种非布司他杂质的制备方法，其特征在于，非布司他杂质合成反应式如下：2.根据权利要求1所述的一种非布司他杂质的制备方法，其特征在于，2‑(3‑甲酰基‑4‑羟基苯基)‑4‑甲基噻唑合成反应式如下：将2‑(4‑羟基苯基)‑4‑甲基噻唑‑5‑羧酸乙酯置于三口瓶中，加入三氟乙酸(TFA)，加入乌洛托品(HMT)，加热至回流，反应52小时，TLC(氯仿:乙醇＝14:1)检测控制反应终点；反应毕，搅拌下稀释到水中，析出固体，搅拌，过滤得固体(中间体Ⅰ)，收率98.0‑99.0％。3.根据权利要求1所述的一种非布司他杂质的制备方法，其特征在于，2‑(3‑氰基‑4‑羟基苯基)‑4‑甲基噻唑合成反应式如下：将2‑(3‑甲酰基‑4‑异丁氧基苯基)‑4‑甲基噻唑‑5‑羧酸乙酯、盐酸羟胺(NH2OH·HCl)和甲酸钠置于三口瓶中，加入甲酸(HCOOH)，加热到100℃，反应22‑30小时，TLC(氯仿:乙酯＝20:1)，检测反应至原料点消失，停止反应；反应液冷却到室温，搅拌下缓慢稀释到水中，析出固体，搅拌，过滤得固体(中间体Ⅱ)，收率90‑96％。4.根据权利要求1所述的一种非布司他杂质的制备方法，其特征在于，2‑(3‑甲酰基‑4‑异丁氧基苯基)‑4‑甲基噻唑合成反应式如下：2CN112961119A权利要求书2/2页将2‑(3‑甲酰基‑4‑羟基苯基)‑4‑甲基噻唑‑5‑羧酸乙酯(中间体Ⅱ)置于三口瓶中，加入二甲基甲酰胺(DMF)，然后加入无水碳酸钾、溴代异丁烷、碘化钾，加热到65‑75℃，反应8小时；TLC(氯仿:乙酸乙酯＝16:1)检测控制反应终点，冷却，搅拌下稀释到水中，过滤得固体(目标产物)，收率90.0‑95.0％。3CN112961119A说明书1/4页一种非布司他杂质的制备方法技术领域[0001]本发明涉及化学制药技术领域，特别是涉及一种非布司他杂质的制备方法。背景技术[0002]非布司他(Febuxostat)化学名为2‑(3‑氰基‑4‑异丁氧苯基)‑4‑甲基噻唑‑5‑羧酸，是一种非嘌呤型黄嘌呤氧化酶/黄嘌呤脱氢酶(XO)的选择性抑制剂，具有很高的选择性和更强的活性，不良反应少，适用于治疗慢性高尿酸血症，缓解痛风，其疗效优于别嘌醇治疗痛风的效果。[0003]但是，非布司他结构式较为复杂，合成路线步骤长，该状况导致非布司他API中潜在杂质多。合成出该系列杂质对照品，对非布司他的质量研究有重要的意义。发明内容[0004]本发明的目的是提供一种非布司他杂质的制备方法，操作简单，可控性强，产品收率高。[0005]为实现上述目的，本发明提供了一种非布司他杂质的制备方法，非布司他杂质合成反应式如下：[0006][0007]优选的，2‑(3‑甲酰基‑4‑羟基苯基)‑4‑甲基噻唑合成反应式如下：[0008][0009]将2‑(4‑羟基苯基)‑4‑甲基噻唑‑5‑羧酸乙酯置于三口瓶中，加入三氟乙酸(TFA)，加入乌洛托品(HMT)，加热至回流，反应52小时，TLC(氯仿:乙醇＝14:1)检测控制反应终点；反应毕，搅拌下稀释到水中，析出固体，搅拌，过滤得固体(中间体Ⅰ)，收率98.0‑99.0％。[0010]优选的，2‑(3‑氰基‑4‑羟基苯基)‑4‑甲基噻唑合成反应式如下：4CN112961119A说明书2/4页[0011][0012]将2‑(3‑甲酰基‑4‑异丁氧基苯基)‑4‑甲基噻唑‑5‑羧酸乙酯、盐酸羟胺(NH2OH·HCl)和甲酸钠置于三口瓶中，加入甲酸(HCOOH)，加热到100℃，反应22‑30小时，TLC(氯仿:乙酯＝20:1)，检测反应至原料点消失，停止反应；反应液冷却到室温，搅拌下缓慢稀释到水中，析出固体，搅拌，过滤得固体(中间体Ⅱ)，收率90‑96％。[0013]优选的，2‑(3‑甲酰基‑4‑异丁氧基苯基)‑4‑甲基噻唑合成反应