一种非布司他杂质.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN114149383A(43)申请公布日2022.03.08(21)申请号202010936680.3(22)申请日2020.09.08(71)申请人广东东阳光药业有限公司地址523808广东省东莞市松山湖园区工业北路1号(72)发明人王仲清许国彬廖守主陈夷花胡燕青罗忠华黄芳芳(51)Int.Cl.C07D277/56(2006.01)G01N30/02(2006.01)G01N30/06(2006.01)G01N30/86(2006.01)权利要求书2页说明书12页附图4页(54)发明名称一种非布司他杂质(57)摘要本发明涉及一种非布司他杂质，属于药物化学领域。本发明提供了所述杂质的结构和制备方法，包括：采用非布司他的酯化合物为起始物料经取代反应和水解反应得到该杂质，制备方法简单易操作，收率高。本发明还提供了该杂质的分析方法，包括：采用采用以十八烷基键合硅胶为填料的色谱柱，流动相分为A相和B相，A相为三氟乙酸水溶液，B相为乙腈。本发明的分析方法灵敏度高，专属性好，准确度可靠。CN114149383ACN114149383A权利要求书1/2页1.化合物，其结构如下式2或3所示：2.一种制备化合物3的方法，包括：化合物2在反应溶剂中，在碱存在的条件下进行水解反应，得到化合物3，其中，所述碱为氢氧化锂、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾和叔丁醇钾中的至少一种。3.根据权利要求2所述的方法，所述的反应溶剂为甲苯、四氢呋喃、乙醇、甲醇和水中的至少一种。4.根据权利要求2或3所述的方法，还包括后处理，所述的后处理包括：将反应液降至室温，浓缩反应液，再加入水搅拌，再用盐酸调节pH值至2或其以下，继续搅拌，过滤，干燥后，得到化合物3。5.根据权利要求2-4任一所述的方法，还包括：化合物1在反应溶剂存在下，与溴化试剂进行取代反应，得到化合物2，其中，所述溴化试剂为过溴化吡啶氢溴酸盐、溴化钠、NBS、溴素、四丁基溴化铵、氢溴酸、四溴环酮和二溴海因中的至少一种。6.根据权利要求5所述的方法，所述反应溶剂为甲醇、乙醇、DMF、NMP、乙腈、三氟乙酸、二氯甲烷、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、冰乙酸和乙醚中的至少一种。2CN114149383A权利要求书2/2页7.根据权利要求5或6所述的方法，所述溴化试剂与化合物1的投料摩尔比为1:0.5-1:4.0。8.根据权利要求5-7任一所述的方法，其中，经过后处理，所述的后处理包括：往反应液中加入0℃至10℃的水淬灭反应，再加入有机溶剂萃取，合并有机相，有机相任选洗涤，去除溶剂后，得到化合物2；所述的有机溶剂为DCM、甲苯、EA、THF和乙醚中的至少一种。9.一种分离检测权利要求1中所述的化合物3的方法，其特征在于，包括：采用以十八烷基键合硅胶为填料的色谱柱，流动相分为A相和B相，A相为三氟乙酸水溶液，B相为乙腈。10.根据权利要求9所述的方法，所述的色谱柱选自WelchUltimatePAH(D)和ACEExcel3C18-AR色谱柱中的一种。11.根据权利要求9或10所述的方法，所述三氟乙酸的质量浓度为0.05％至0.5％。12.根据权利要求9-11任一所述的方法，所述A相与B相的体积比为0:100至45:55。13.根据权利要求9-12任一所述的方法，其特征在于，所述的方法包含以下步骤：1)取含化合物3的待测样品适量，加入溶剂溶解，混匀；2)设置仪器参数：流动相的流速、检测波长、色谱柱的柱箱温度；3)取一定量步骤1)的溶液，注入高效液相色谱仪中，完成化合物3的分离测定。14.根据权利要求13所述的方法，所述的溶剂为乙腈和水的混合溶液；和/或每1ml所述溶剂含待测样品0.05mg～1.0mg。15.根据权利要求13或14所述的方法，其中，流动相的流速为0.4ml/min～1.0ml/min；色谱柱柱箱温度为10℃～25℃。3CN114149383A说明书1/12页一种非布司他杂质技术领域[0001]本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种非布司他杂质。背景技术[0002]非布司他(febuxostat)，其化学名称是：2-[(3-氰基-4-异丁氧基)苯基]-4-甲基-5-噻唑羧酸，化学结构式如式(I)所示。非布司他是一种黄嘌呤氧化酶(XO)抑制剂，适用于具有痛风症状的高尿酸血症的长期治疗。[0003][0004]2-(3-溴-5-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸是合成非布司他的一种重要杂质，其化学结构式如式3所示：[0005][0006]专利CN102079731A公开一种制备非布司他的合成路线：采用了溴化试剂参与反应，然其并未公开杂质3，也没有对杂质3进行研究。在制备非布司他的方法中，如果使用到了溴化试剂参与反应，极易产生杂质