一种非布司他的某个特定杂质的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN110642804A(43)申请公布日2020.01.03(21)申请号201910986810.1(22)申请日2019.10.17(71)申请人武汉光谷亚太医药研究院有限公司地址430000湖北省武汉市东湖新技术开发区高新大道888号高农生物园B区2#楼101房间(72)发明人徐有安张翔王火箭(74)专利代理机构北京挺立专利事务所(普通合伙)11265代理人吴彩凤(51)Int.Cl.C07D277/56(2006.01)权利要求书1页说明书5页附图2页(54)发明名称一种非布司他的某个特定杂质的制备方法(57)摘要本发明提供一种非布司他的某个特定杂质的制备方法，所述制备方法如下：①：先通过N1和HMTA反应先在苯环上引入两个醛基，生成噻唑环N2，由于位阻的减少，收率达到90％；②：N2通过与N3的偶联反应生成A，收率达到70％；③：A通过与盐酸羟胺反应，生成B，收率约80％；④：B水解得到C，收率约90％；本发明的一种非布司他的某个特定杂质的制备方法合成C的总收率达到约45％，相对现有技术，收率得到极大提高，且该条新合成路线的起始原料N1和N3便宜易得，适合大量合成，避免了现有技术中由M3合成A时的累量和纯化较难的弊端。CN110642804ACN110642804A权利要求书1/1页1.一种非布司他的某个特定杂质的制备方法，其特征在于，所述制备方法如下：①：先通过N1和HMTA反应先在苯环上引入两个醛基，生成噻唑环N2，由于位阻的减少，收率达到90％；具体过程如下：反应瓶中投入N1、HMTA、TFA，加热至120℃反应16小时，将反应液倒入40％稀硫酸溶液中搅拌2小时，抽滤体系，滤饼用水淋洗抽干，然后将滤饼溶于DCM中，硅胶拌样过柱纯化得N2纯品，纯度99.83％，收率90％；②：N2通过与N3的偶联反应生成A，收率达到70％；具体过程如下：称取N2、N3、适量Pd(dppf)Cl2、溴化亚铜、碳酸氢钾、异丁酸、甲苯加到三口瓶中，升温至110℃反应16小时，降温至室温后，抽滤体系，滤饼用DCM淋洗，有机相干燥旋干得粗品，粗品拌样过柱纯化得到A纯品，纯度：98.8％，收率70％；③：A通过与盐酸羟胺反应，生成B，收率约80％；具体过程如下：室温下，向反应瓶中加入无水甲酸，搅拌，再加入盐酸羟胺、二水甲酸钠，溶解得无色清液后，再加入A，搅拌均匀后得黄色固液混合物，体系加热升温至95-105℃，保持体系温度在95-105℃反应3小时后TLC监控原料A反应完全，冷却降温至30-40℃，析出大量固体，向反应液中加入水促进析晶，体系降温至15-25℃后，抽滤，得滤饼，滤饼用水打浆0.5-1小时后，抽滤，得湿品(含水量约28％)，60℃鼓风干燥，得到淡黄色粉末状固体B，纯度：99.1％，收率：80％；④：B水解得到C，收率约90％；具体过程如下：室温下，向反应瓶中加入无水乙醇，搅拌，再加入B，搅拌均匀后得白色浆状体系，滴加1N氢氧化钠水溶液，滴毕体系仍为浆状，加热升温至50-55℃，体系逐渐变澄清，保持体系温度在50-55℃反应2小时，TLC监控原料B反应完全后，将反应体系冷却降温至25-35℃，滴加1N盐酸乙醇溶液，析出大量固体，过滤，洗涤，干燥得到白色固体C，纯度：99.3％，收率：90％。2.根据权利要求1所述的一种非布司他的某个特定杂质的制备方法，其特征在于：所述①中HMTA：N1＝(1-3)eq：1eq，优选2：1，溶剂可选：醋酸、三氟乙酸，优选三氟乙酸，反应温度可选：100-130℃，优选120℃(反应16小时)。3.根据权利要求1所述的一种非布司他的某个特定杂质的制备方法，其特征在于：所述②中N3：N2＝(1-3)eq：1eq，优选1.2：1，Pd(dppf)Cl2：CuCl：KHCO3：异丁酸＝1:10:20:4(质量比)，应温度可选：100-130℃，优选110℃(反应16小时)。4.根据权利要求1所述的一种非布司他的某个特定杂质的制备方法，其特征在于：所述④中滴加1N氢氧化钠水溶液时，需0.5-1小时滴加完毕。2CN110642804A说明书1/5页一种非布司他的某个特定杂质的制备方法技术领域[0001]本发明属于非布司他制备领域，特别涉及一种非布司他的某个特定杂质的制备方法。背景技术[0002]非布司他主要成份为非布佐司他，其化学名为2-[(3-氰基-4-异丁氧基)苯基]-4-甲基-5-噻唑羧酸，为黄嘌呤氧化酶(XO)抑制剂，适用于具有痛风症状的高尿酸血症的长期治疗，现有技术中非布司他的某个特定杂质的制备如下：①先通过M1和M2的成环反应，生成噻唑环M3，收率约90％；②M3通过与HMTA反应在苯环上引入两个醛基，生成A，收率约3％；③