一种非布司他的制备方法.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN115772137A(43)申请公布日2023.03.10(21)申请号202211445013.0(22)申请日2022.11.18(71)申请人济宁晟泰药业有限公司地址272211山东省济宁市金乡县胡集镇济宁新材料产业园区(72)发明人季浩陈胜阚建伟(74)专利代理机构南京冠誉至恒知识产权代理有限公司32426专利代理师薛海霞(51)Int.Cl.C07D277/56(2006.01)C07C45/63(2006.01)C07C47/565(2006.01)C07C253/14(2006.01)C07C255/56(2006.01)权利要求书2页说明书12页(54)发明名称一种非布司他的制备方法(57)摘要本发明涉及一种非布司他的制备方法，属于化学药物制备领域。以水杨醛为起始原料，与溴素反应制备得到化合物Ⅰ；化合物Ⅰ与亚铁氰酸盐在溶剂中反应制备得到化合物Ⅱ；化合物Ⅱ与硫代反应物反应，不经分离，继续与卤代物反应环合得到化合物Ⅳ；化合物Ⅳ与盐酸羟胺肟化反应得到化合物Ⅴ，不经分离，继续与卤代物进行醚化反应制备得到化合物Ⅵ；化合物Ⅵ用碱进行水解，酸化得到产品非布司他。采用本发明方法不仅成本低，而且环保，收率高，反应条件温和，原料与试剂价廉易得，后处理简单，环境友好，能满足工业化生产的需要。CN115772137ACN115772137A权利要求书1/2页1.一种非布司他的制备方法，其特征在于，包括如下步骤:1)以水杨醛为起始原料，在催化剂作用下，与溴素反应制备得到5‑溴水杨醛(Ⅰ)，重结晶，其中反应温度为5～15℃，水杨醛与溴素的摩尔比为1：0.95～1.05；2)在钯类催化剂作用下，5‑溴水杨醛(Ⅰ)与亚铁氰酸盐在溶剂中反应制备得到3‑甲酰基‑4‑羟基苯甲腈(Ⅱ)，其中反应温度为130～150℃，反应时间为8～12h，所述5‑溴水杨醛(Ⅰ)与亚铁氰酸盐的摩尔比为1：0.5～1.0，其中反应体系中还含有异丙醇；3)3‑甲酰基‑4‑羟基苯甲腈(Ⅱ)与硫代反应物在混合酸和乙醇中反应得到中间体3‑甲酰基‑4‑羟基硫代苯甲酰胺(Ⅲ)，不经分离，继续与卤代物反应环合得到2‑(3‑醛基‑4‑羟基苯基)‑4‑甲基噻唑‑5‑羧酸乙酯(Ⅳ)；所述3‑甲酰基‑4‑羟基苯甲腈(Ⅱ)与硫代反应物的摩尔比为1：1.05～1.20；4)2‑(3‑醛基‑4‑羟基苯基)‑4‑甲基噻唑‑5‑羧酸乙酯(Ⅳ)与盐酸羟胺肟化反应得到2‑(3‑氰基‑4‑羟基苯基)‑4‑甲基‑1,3‑噻唑‑5‑羧酸乙酯(Ⅴ)，不经分离，继续与卤代物进行醚化反应制备得到2‑(3‑氰基‑4‑异丁氧基苯基)‑4‑甲基噻唑‑5‑甲酸乙酯(Ⅵ),步骤4)中反应温度为75～90℃；5)2‑(3‑氰基‑4‑异丁氧基苯基)‑4‑甲基噻唑‑5‑甲酸乙酯(Ⅵ)用碱进行水解，酸化得到产品非布司他(Febuxostat)，其中反应温度为55～75℃。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中，所述水杨醛与溴素的摩尔比为1：0.98～1.02；步骤1)中，所述催化剂为聚乙二醇PEG‑400，催化剂PEG‑400与水杨醛的摩尔比为1：0.01～0.05，优选1：0.02～0.03；步骤1)中，反应温度为8～12℃，水杨醛与溴素反应时间为2～3h。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中，所述钯类催化剂包括醋酸钯﹑双三苯基磷二氯化钯﹑[1,1'‑双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯，优选醋酸钯；步骤2)中，所述溶剂包括N‑甲基吡咯烷酮NMP﹑N,N‑二甲基甲酰胺DMF﹑N,N‑二甲基乙酰胺DMAC﹑二甲亚砜DMSO，优选N‑甲基吡咯烷酮﹑DMF﹑DMSO；步骤2)中，所述亚铁氰酸盐包括亚铁氰化钾﹑亚铁氰化钠﹑亚铁氰化铜，优选亚铁氰化钾。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤3)中，所述硫代反应物包括硫代乙酰胺﹑硫氢化钠﹑多硫化铵，优选硫代乙酰胺；步骤3)中，所述卤代物包括2‑氯乙酰乙酸乙酯﹑2‑溴乙酰乙酸乙酯﹑2‑氯乙酰乙酸甲酯﹑2‑溴乙酰乙酸甲酯，优选2‑氯乙酰乙酸乙酯；步骤3)中，所述混合酸包括盐酸和醋酸，所述盐酸和醋酸的体积比为1：1～2.0，优选1：1.4～1.6。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤4)中，2‑(3‑醛基‑4‑羟基苯基)‑4‑甲基噻唑‑5‑羧酸乙酯(Ⅳ)与盐酸羟胺肟化反应后加入脱水剂，所述脱水剂包括氯化亚砜﹑乙酰氯﹑草酰氯﹑五氯化磷﹑三氯氧磷，优选氯化亚砜﹑乙酰氯；步骤4)中，所述卤代物包括溴代异丁烷﹑氯代异丁烷﹑碘代异丁烷，优选溴代异丁烷；2CN115772137A权利要求书2/2页步骤4)中，得到2‑(3‑氰基‑4‑羟基苯基)‑4‑甲基‑1,3‑噻唑‑5‑羧酸乙酯(Ⅴ)后，先添