α,ω-二氨基九乙二醇的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113004155A(43)申请公布日2021.06.22(21)申请号202110230529.2(22)申请日2021.03.02(71)申请人苏州昊帆生物股份有限公司地址215129江苏省苏州市苏州新区鸿禧路32号12栋(72)发明人罗宇许鑫王子安(74)专利代理机构北京迎硕知识产权代理事务所(普通合伙)11512代理人张群峰(51)Int.Cl.C07C213/00(2006.01)C07C213/06(2006.01)C07C217/08(2006.01)权利要求书1页说明书6页(54)发明名称α,ω-二氨基九乙二醇的制备方法(57)摘要本发明提供一种α,ω‑二氨基九乙二醇的制备方法，包括如下步骤：步骤S1，使三甘醇胺与三苯基氯甲烷发生取代反应，得到N‑三苯甲基‑三甘醇胺；步骤S2，使所述N‑三苯甲基‑三甘醇胺与三甘醇双对甲苯磺酸酯发生醚化反应，得到N,N’‑双三苯甲基‑九乙二醇二胺；步骤S3，使所述N,N’‑双三苯甲基‑九乙二醇二胺与氢气发生氢化反应，得到所述α,ω‑二氨基九乙二醇。根据本发明实施例的α,ω‑二氨基九乙二醇的制备方法，无需使用叠氮化钠这样的剧毒原料，所使用的所有原料其毒性都相对较低，且整个合成路线中不涉及极端的工艺条件，并且最终产物提纯也相对简单，总收率高，适于工业化生产。CN113004155ACN113004155A权利要求书1/1页1.一种α,ω‑二氨基九乙二醇的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：步骤S1，使三甘醇胺与三苯基氯甲烷发生取代反应，得到N‑三苯甲基‑三甘醇胺；步骤S2，使所述N‑三苯甲基‑三甘醇胺与三甘醇双对甲苯磺酸酯发生醚化反应，得到N,N’‑双三苯甲基‑九乙二醇二胺；步骤S3，使所述N,N’‑双三苯甲基‑九乙二醇二胺与氢气发生氢化反应，得到所述α,ω‑二氨基九乙二醇。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中，所述取代反应在缚酸剂存在下在第一溶剂中进行。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述缚酸剂为三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺、或其混合物，所述第一溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、氯仿、1,2‑二氯乙烷或其混合物。4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述三甘醇胺：三苯基氯甲烷：缚酸剂的摩尔比为1.0:(1.0‑1.2):(1.0‑1.5)，所述取代反应的反应温度为0‑25℃，反应时间为2‑8小时。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S2中，所述醚化反应在还原剂作用下在第二溶剂中进行。6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述还原剂为钠氢、叔丁醇钠、叔丁醇钾、或其混合物，所述第二溶剂为N,N‑二甲基甲酰胺、N,N‑二乙基甲酰胺、四氢呋喃或其混合物。7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述N‑三苯甲基‑三甘醇胺：三甘醇双对甲苯磺酸酯：还原剂的摩尔比为1.0:(0.5‑0.6)：(1.2‑1.6)，所述醚化反应的反应温度为0‑25℃，反应时间为10‑20小时。8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S3中，所述氢化反应在催化剂作用下在第三溶剂中进行。9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂为10％钯碳，所述第三溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、水或其混合物，所述N,N’‑双三苯甲基‑九乙二醇二胺：10％钯碳的重量比为1.0:(0.05‑0.10)，所述氢化反应的反应温度为5‑25℃，反应时间为2‑10小时，氢气压力为1‑10大气压。10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在各步骤反应结束后，分别进行提纯处理。2CN113004155A说明书1/6页α,ω‑二氨基九乙二醇的制备方法技术领域[0001]本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及α,ω‑二氨基九乙二醇的制备方法。背景技术[0002]高纯度的单分散短链聚乙二醇通常作为一种链接臂广泛用于生物大分子及小分子药物的结构修饰。由于它们具有亲水性，并且没有免疫原性，可以显著改善其水溶性和稳定性，并且不会引发免疫反应，从而改善或者调节药物的药理性质。它们常常作为一类药物合成切块应用于药物的研究和发现中。由于单分散短链聚乙二醇由于具有确定的化学结构，可以精确地、定量地和药物分子结合，可以制备出高纯度的化合物，有利于药物的质量控制，从而更好地评价药物的疗效。[0003]α,ω‑二氨基九乙二醇是单分散短链聚乙二醇的一种。关于α,ω‑二氨基九乙二醇的合成，已知的合成路线如下：以三甘醇为原料，首先与氯化苄反应保护羟基，再与三甘醇双对甲苯磺酸酯反应得到九醇双苄醚中间体，然后氢化脱除苄基得到九甘醇，此后将九甘醇与对甲苯磺酰氯反应，再与叠氮化钠反应，最后氢化得到目标产物。[0004]