一种奥司他韦的制备方法及其中间体.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113024396A(43)申请公布日2021.06.25(21)申请号201911353220.1(22)申请日2019.12.25(71)申请人上海奥博生物医药技术有限公司地址201203上海市浦东新区张江高科技园区蔡伦路538号申请人浙江华海药业股份有限公司(72)发明人樊海生占轶鹏尹凯季翔刘博洋郭效文黄鲁宁陶安平安建国顾虹(51)Int.Cl.C07C231/12(2006.01)C07C231/02(2006.01)C07C233/52(2006.01)C07C227/04(2006.01)C07C229/48(2006.01)C07D203/26(2006.01)权利要求书2页说明书7页(54)发明名称一种奥司他韦的制备方法及其中间体(57)摘要本发明涉及一种奥司他韦(式Ⅰ化合物)的制备方法及其中间体，所述方法通过下面的路线制备，该方法操作便捷安全，收率较高，对环境污染小，适宜工业生产，有很好的经济效应。CN113024396ACN113024396A权利要求书1/2页1.一种磷酸奥司他韦的制备方法，包括以下步骤：(a)将式IV化合物在酸的存在下经二苄胺开环得到式III化合物；(b)将步骤a)得到的式III化合物在有机碱或无机碱的作用下，经乙酰化试剂作用进行乙酰化反应得到式II化合物。(c)将步骤b)得到的式II化合物在钯催化剂的作用下，进行氢化脱苄反应得到式I化合物。(d)将式I化合物在乙醇溶液中，用磷酸处理得到磷酸奥司他韦。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤a)所述的酸为苯磺酸、对甲苯磺酸。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤b)所述的有机碱为乙酸钠、三乙胺、二异丙基乙胺，所述的无机碱为碳酸钾。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤b)所述的乙酰化试剂为醋酸酐、乙酰氯。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤c)的反应溶剂为乙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯。6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式IV化合物可通过以下方法制备：(1)以式Ⅵ化合物为原料，经苄胺开环得到式V化合物；(2)式Ⅴ化合物在式Ⅶ化合物的作用下合环制备得到式IV化合物；式Ⅶ化合物的结构式如下：其中R基代表甲基、苯基、甲基苯基、硝基苯基。7.一种式(III)所示化合物和式(II)所示化合物：2CN113024396A权利要求书2/2页3CN113024396A说明书1/7页一种奥司他韦的制备方法及其中间体技术领域[0001]本发明属于医药技术领域，具体涉及一种奥司他韦的合成方法及其中间体。技术背景[0002]磷酸奥司他韦是由瑞士罗氏(Roche)制药公司研发的一款高效的、高选择性的流感病毒神经氨酸酶抑制剂药物，于1999年被美国FDA批准上市，2004年7月在我国上市，商品名为达菲，很快成了世界卫生组织和我国防控禽流感的治疗用药和国家战略储备药物。临床上主要用于预防和治疗甲型、乙型流感等由神经氨酸酶引起的疾病。到目前为止，奥司他韦(或者奥司他韦磷酸盐，也称达菲)是公认的抗禽流感最为有效的药物，因此，它的合成非常重要。[0003]奥司他韦的分子式为C16H28N2O4，化学名为：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺-5-胺基-3-(1-丙氧乙酯)-1-环己烯-1-羧酸乙酯，结构式如下所示：[0004][0005]目前报道奥司他韦合成路线的文献非常多，但大多数路线由于使用较为昂贵的试剂或工艺不易放大，没有进行工业化生产。[0006]根据市场原料供应情况，工业化生产主流路线是从草莽酸合成制备奥司他韦关键中间体(式Ⅵ化合物)，再由式Ⅵ化合物进行多步骤反应制备得到奥司他韦。[0007][0008]由式Ⅵ化合物进行多步骤反应制备得到奥司他韦，报道的主要合成路线如下：[0009]路线一、1998年，J.Org.Chem.1998,63,4545-4550公开由美国Gilead公司和瑞士Roche公司联合研发，该合成方法包括式Ⅵ化合物经叠氮开环、氨基乙酰化和叠氮还原得到奥司他韦。其合成路线如下：4CN113024396A说明书2/7页[0010][0011]该方法从式IV化合物为起始物料，得到磷酸奥司他韦，需要经过5步化学反应，总收率为26％。该方法的缺点是使用剧毒易爆的化学品叠氮化钠，生产上存在着安全隐患，并且收率较低。[0012]路线二、专利CN100545145C公开由瑞士Roche公司改进得合成路线，该合成路线包括式Ⅵ化合物经叔丁胺开环环氧化合物、双烯丙基胺开环氮丙啶化合物、脱叔丁基和烯丙基保护得到奥司他韦，其合成路线如下：[0013][0014]该方法从式IV化合物为起始物料，得到磷酸奥司他韦，需要经过6步化学反应，总收率