一种奥司他韦中间体杂质的制备方法和其应用.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN115745921A(43)申请公布日2023.03.07(21)申请号202211336808.8G01N1/28(2006.01)(22)申请日2022.10.28(71)申请人北京格林意锐医药科技有限责任公司地址100071北京市丰台区航丰路8号院1号楼400室(72)发明人段浩田孙会谦(74)专利代理机构北京领科知识产权代理事务所(特殊普通合伙)11690专利代理师张丹(51)Int.Cl.C07D303/40(2006.01)C07D301/02(2006.01)C07C233/52(2006.01)C07C231/10(2006.01)权利要求书5页说明书13页附图4页(54)发明名称一种奥司他韦中间体杂质的制备方法和其应用(57)摘要本发明公开了一种式1化合物的制备方法及应用，所述式1化合物的结构如下：所述方法为一种由环氧物衍生物作为起始原料，在反应中使构型翻转来获得式1化合物的方法，其制备的式1化合物可用于奥司他韦生产中杂质的定性和定量分析，能有效监控并及时采用必要的手段降低杂质含量，从而可以提高奥司他韦的质量标准，所以对其进行制备研究对磷酸奥司他韦药物产品的质量控制具有非常重要的意义。CN115745921ACN115745921A权利要求书1/5页1.一种式1化合物的制备方法，其制备路线包括：所述制备方法主要包含以下五个步骤：(a)、式2化合物溶于酸水体系，反应得到式3化合物，所述的式2化合物为所述的式3化合物为(b)、将式3化合物和羟基保护剂反应得到式4化合物，所述的式3化合物为所述的式4化合物为(c)、在缚酸剂的存在下，式4化合物与甲基磺酰氯缩合得到式5化合物，所述的式4化合物为所述的式5化合物为(d)、在酸性条件下，将式5化合物的保护基团叔丁基二甲基脱保护得到式6化合物，所述的式5化合物为所述的式6化合物为2CN115745921A权利要求书2/5页(e)、在碱性条件下，反应得到式1化合物，所述的式1化合物为2.权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(a)所述酸水体系为有机酸酸水体系；优选地，所述的有机酸为脂肪族有机酸和/或芳香族有机酸；优选地，所述的脂肪族有机酸为醋酸、三氟乙酸、甲酸、丙酸、丁酸、苹果酸、酒石酸、琥珀酸、草酸和柠檬酸中的一种，所述的芳香族有机酸为苯磺酸、咖啡酸、苯甲酸、苯丙酸和水杨酸中的一种；优选地，步骤(a)所述酸水体系为醋酸/水。3.权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(e)所用的碱为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾和碳酸氢钾中的一种，所述碱的浓度为1％～15％，优选地，步骤(e)中所用碱的浓度为2％～14％，更优选地，步骤(e)中所用碱的浓度为2％～5％。4.权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(b)所述羟基保护剂为硅烷化试剂，所述硅烷化试剂为三甲基氯硅烷(TMSCl)、叔丁基二甲基氯硅烷(TBSCl)、三乙基氯硅烷、叔丁基二苯基氯硅烷、六甲基二硅基脲、三甲基碘硅烷、六甲基二硅烷中的一种；优选地，步骤(b)所述式3化合物与羟基保护剂的当量比为1.0:1.0～1.0:1.5。5.权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(b)中所用催化剂为吡啶、吡啶碱类化合物和三乙胺中的一种或两种以上的组合，所述吡啶和吡啶碱类化合物为4‑二甲氨基吡啶(DMAP)、2‑甲氨基吡啶、2,4‑二甲基吡啶、3,5‑二甲基吡啶、4‑甲基吡啶、2‑甲基吡啶、3‑甲基吡啶、2,3‑二甲基吡啶、2‑甲基‑5‑乙基吡啶、3‑乙基吡啶和三乙胺中的一种或两种以上的组合。6.权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(b)、步骤(c)、步骤(d)和步骤(e)中的反应溶剂各自独立地选自：二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、三氯甲烷、乙腈、丙酮、甲基异丁基酮、乙酸异丙酯、甲基乙基酮、甲基叔丁基醚、1,4‑二氧六环、二甲苯、二苯基醚、甲基环戊基醚、甲醇、乙醇和异丙醇中的一种。7.权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(c)所述的缚酸剂为有机碱，所述有机碱为三乙胺(Et3N)、咪唑、吡啶、三氮唑、N‑甲基咪唑中的一种或多种；优选地，步骤(d)所用的酸为盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、氢溴酸、四丁基氟化铵、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵和甲醇‑氨中的一种或两种以上的组合。8.权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(a)的反应温度为70℃～120℃，优选地，步骤(a)的反应温度为80℃～100℃，更优选地，步骤(a)的反应温度为85℃～95℃。9.一种式1化合物在奥司他韦质量控制中的应用，所述式1化合物的结构如下：3CN115745921A权利要求书3/5页所述奥司他韦选自：磷酸奥司他韦、硫酸奥司他韦、硝酸奥司他韦、羧酸奥司他韦和磺酸奥司他韦中的一种或两种以上