一种制备奥司他韦中间体的方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113024486A(43)申请公布日2021.06.25(21)申请号201911353647.1(22)申请日2019.12.25(71)申请人上海奥博生物医药技术有限公司地址201203上海市浦东新区张江高科技园区蔡伦路538号申请人浙江华海药业股份有限公司(72)发明人苏虎郭效文杨乾坤王建伟金积松王留棣黄鲁宁陶安平安建国顾虹(51)Int.Cl.C07D301/00(2006.01)C07D303/40(2006.01)权利要求书1页说明书7页(54)发明名称一种制备奥司他韦中间体的方法(57)摘要本发明涉及一种奥司他韦中间体(式IV)的制备方法，所述方法通过下面的路线制备，该方法操作简捷安全，合成路线短，收率高，同时环境污染小，有很好的经济效应，适宜工业生产。CN113024486ACN113024486A权利要求书1/1页1.一种制备式IV化合物的方法，通过式II和式III化合物在酸的作用下反应制备得到。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的酸选自甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、乙酸、丙酸、硫酸、磷酸中的一种或几种；进一步优选三氟甲磺酸。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于反应在二氯甲烷(DCM)、四氢呋喃(THF)、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈(ACN)中的一种或几种或无溶剂中进行；反应进一步优选在二氯甲烷中反应。4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于在0℃-100℃反应，优选反应温度为20℃-60℃。2CN113024486A说明书1/7页一种制备奥司他韦中间体的方法技术领域[0001]本发明属于医药合成技术领域，具体涉及一种制备奥司他韦中间体的制备方法。技术背景[0002]奥司他韦的分子式为C16H28N2O4，化学名为：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺-5-胺基-3-(戊烷-3-基氧基)环己-1-烯-1-甲酸乙酯磷酸盐，结构式如下化合物：[0003][0004]磷酸奥司他韦是罗氏(Roche)制药公司研发的一种高效、高选择性的流感病毒神经氨酸酶抑制剂类药物。于1999年被美国FDA批准上市，于2004年7月在我国上市，商品名为达菲，是世界卫生组织和我国防控禽流感的治疗用药和国家战略储备药物。临床上主要用于预防和治疗甲型、乙型流感等由神经氨酸酶引起的疾病。奥司他韦(或者奥司他韦磷酸盐，也称达菲)是公认的目前抗禽流感最为有效的药物。[0005]以下文献报道了该化合物的合成路线：[0006](1)J.Org.Chem.1998,63,4545-4550报道的合成路线如下：[0007][0008]上述路线存在以下缺点：起始原料莽草酸合成到式IV化合物(11)五步反应总收率约48～57％，操作步骤较长。其中路线中使用三氟化硼二甲基硫化合物，该化合物有毒且具有腐蚀性，后处理产生大量的废液，不环保，不利于工业化生产。[0009](2)Org.ProcessRes.Dev.1999,3,266-274报道的合成路线如下：3CN113024486A说明书2/7页[0010][0011]上述路线是从奎宁酸开始合成，7步反应合成至式IV化合物(10)路线较长，且关键步骤收率只有42％，总收率明显偏低，成本较高。[0012]本发明以莽草酸为原料，通过酯化、光延反应，取代反应后得到式IV化合物，总计4步，总收率约67％，收率明显提高，且每步操作简单，易于商业化生产。[0013]由此可见，开发新的奥司他韦及其中间体的合成方法，以克服现有技术的缺陷，具有十分重要的意义。发明内容[0014]本发明涉及一种奥司他韦中间体(式IV)的制备方法。[0015]一种式IV化合物的制备方法，概括如下：[0016]通过式II和式III化合物在酸的作用下反应制备得到，其反应式如下：[0017][0018]式IV化合物的制备方法中，溶剂选自二氯甲烷(DCM)、四氢呋喃(THF)、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈(ACN)中的一种或几种或无溶剂中进行；反应进一步优选在二氯甲烷中反应；所述的酸选自甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、乙酸、丙酸、硫酸、磷酸中的一种或几种；进一步优选三氟甲磺酸；反应温度选自0℃-100℃反应，优选反应温度为20℃-60℃。[0019]实验路线：式I化合物经过光延反应得到式II化合物，式II化合物与式III化合物4CN113024486A说明书3/7页在酸作用下反应生成式IV化合物。[0020][0021]有益效果：本发明相比现有技术，大大简化了反应步骤，本反应条件温和，具有后处理简单，收率高，易于工业化等优点。具体实施方式[0022]下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本