一种恩格列净中间体的制备工艺.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113121476A(43)申请公布日2021.07.16(21)申请号202110362496.7(22)申请日2021.04.02(71)申请人江苏阿尔法药业股份有限公司地址223800江苏省宿迁市生态化工科技产业园燕山路5号(72)发明人陈本顺李大伟石利平徐春涛邱磊江涛钱若灿程毅仲召亮于娜娜(74)专利代理机构常州佰业腾飞专利代理事务所(普通合伙)32231代理人王巍巍(51)Int.Cl.C07D307/20(2006.01)权利要求书3页说明书10页(54)发明名称一种恩格列净中间体的制备工艺(57)摘要本发明公开一种恩格列净中间体的制备工艺，涉及生物制药技术领域，该工艺以式d结构化合物和s‑3‑羟基四氢呋喃(即化合物e)为起始原料，经脱水得到式c结构化合物；再依次加入碱金属、氯代试剂得到化合物b；进一步在Lewis酸的催化作用下，与式f结构化合物发生傅克反应，合成式a结构化合物；最后经过还原反应制得式g结构的目标化合物。本发明的制备方法成本低，操作简单，废水少，后处理容易，收率高，产物纯度高，适于工业化生产。CN113121476ACN113121476A权利要求书1/3页1.一种恩格列净中间体式g结构化合物的制备方法，其特征在于：(1)所述恩格列净中间体式g结构化合物的化学结构通式如下：其中，X为溴或碘；(2)所述制备恩格列净中间体的方法，包括以下步骤：步骤①以式d结构化合物和s‑3‑羟基四氢呋喃为起始原料，在溶剂中脱水后得到式c结构化合物；步骤①其中，R为苯基或C0‑4的烷基，Z为碳、氮或氧；步骤②式c结构化合物与碱金属发生反应得化合物m，再加入氯代试剂使其发生氯代反应，合成化合物b；步骤②步骤③化合物b与式f结构化合物在Lewis酸的存在下发生傅克反应，得到式a结构化合物；步骤③其中，X为溴或碘；步骤④在Lewis酸的存在下，将式a结构化合物溶解后，加入还原剂，合成式g结构目标2CN113121476A权利要求书2/3页化合物；步骤④2.根据权利要求1所述的恩格列净中间体式g结构化合物的制备方法，其特征在于，所述R为苯基、甲基、乙基、异丙基或叔丁基，所述Z为碳。3.根据权利要求1所述的恩格列净中间体式g结构化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤①还包括如下步骤：将对甲苯磺酸作为催化剂加入到式d结构化合物、s‑3‑羟基四氢呋喃、溶剂混合物中，搅拌，减压，加热，使甲苯磺酸溶解；将混合物逐渐升温至70～95℃，使其充分发生反应；将所得产品用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸，即得式c结构化合物；所述溶剂为甲苯或环己烷。4.根据权利要求3所述的恩格列净中间体式g结构化合物的制备方法，其特征在于，所述对甲苯磺酸、式d结构化合物、s‑3‑羟基四氢呋喃的投料摩尔比为(0.01～0.1):(0.5～3):1。5.根据权利要求1所述的恩格列净中间体式g结构化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤②还包括如下步骤：向式c结构化合物中加入碱金属水溶液，加热至70～95℃，反应4～7h，冷却至20～40℃，分离水层并冷却至5～20℃，用盐酸调节水层的pH至2‑3；过滤，洗涤，干燥，得化合物m；室温下将氯代试剂/催化剂加入化合物m中，加热至30～55℃反应0.5～2h；除去过量的氯代试剂后，将反应物质冷却至室温，得化合物b；所述的碱金属为碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、丁醇钾或酰胺钠；所述氯代试剂/催化剂为SOCl2/DMF、草酰氯/DMF、NCS/三苯基磷或磺酰氯/四丁基溴化铵。6.根据权利要求5所述的恩格列净中间体式g结构化合物的制备方法，其特征在于，所述化合物c与所述碱金属的投料摩尔比为(0.5～2)：1，所述碱金属水溶液的浓度为1％～15％；所述化合物m、催化剂、氯代试剂的投料摩尔比为(3～10):1:(3～9)。7.根据权利要求1所述的恩格列净中间体式g结构化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤③还包括如下步骤：将Lewis酸加入到式f结构化合物、化合物b、无水二氯甲烷混合溶液中，在室温下搅拌0.5～3h，回流加热10～20h；将混合物倒入冰水中，分离有机层，用无水二氯甲烷提取水溶液；组合有机提取物并用3CN113121476A权利要求书3/3页盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸发，得到式a结构化合物；所述Lewis酸为AlCl3、氯化铁、三氟化硼或五氯化铌。8.根据权利要求7所述的恩格列净中间体式g结构化合物的制备方法，其特征在于，所述Lewis酸、式f结构化合物、化合物b的投料摩尔比为(0.5～2):(0.5～2):1。9.根据权利要求1所述的恩格列净中间体式g结构化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤④还包括如