一种恩格列净中间体的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN110683998A(43)申请公布日2020.01.14(21)申请号201911140208.2(22)申请日2019.11.20(71)申请人杭州华东医药集团浙江华义制药有限公司地址322002浙江省金华市义乌市堂镇双峰路15号申请人潍坊市海欣药业有限公司(72)发明人何平勇曹钦坡黄依依斯飞月丁海东叶利(74)专利代理机构浙江千克知识产权代理有限公司33246代理人吴辉辉(51)Int.Cl.C07D307/20(2006.01)权利要求书2页说明书9页附图1页(54)发明名称一种恩格列净中间体的制备方法(57)摘要本发明公开了一种恩格列净中间体的制备方法，该方法以对甲氧基苄氯和对碘苯胺作为起始原料，经取代得到化合物IV，然后再经过重氮化及桑德迈尔反应得到化合物III，进一步在三溴化硼作用下脱甲基得化合物II，最后与(S)-3-对甲苯磺酰氧基四氢呋喃缩合得到目标化合物I，产品纯度≥99.0％。本发明制备方法，采用的原料简单易得，成本低，且操作步骤简单，后处理简便，产品收率高，适宜于工业化生产。CN110683998ACN110683998A权利要求书1/2页1.一种恩格列净中间体的制备方法，其特征在于，其中：(1)所述恩格列净中间体的化学结构式如下：(2)所述恩格列净中间体的制备方法，包括以下步骤：(a)以对甲氧基苄氯和对碘苯胺作为起始原料合成式IV所示的化合物4-碘-2-(4-甲氧基苄基)苯胺；(b)式IV所示化合物4-碘-2-(4-甲氧基苄基)苯胺在亚硝酸钠与盐酸作用下重氮化反应，再在氯化亚铜作用下发生桑德迈尔反应，得到式III所示的化合物1-氯-4-碘-2-(4-甲氧基苄基)苯；(c)式III所示化合物1-氯-4-碘-2-(4-甲氧基苄基)苯在三溴化硼作用下脱甲基得式II所示的化合物4-(2-氯-5-碘苯基)苯酚；(d)式II所示化合物4-(2-氯-5-碘苯基)苯酚与(S)-3-对甲苯磺酰氧基四氢呋喃缩合得到式I所示的化合物(S)-3-(4-(2-氯-5-碘苯基)苯氧基)四氢呋喃。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(a)具体为：对甲氧基苄氯和对碘苯胺在溶剂中路易斯酸作用下，加热回流反应，得到式IV所示的化合物；所述溶剂选自乙酸乙酯、二硫化碳或硝基苯中的任一种；所述路易斯酸选自氯化锌、无水氯化铝、四氯化钛中的任一种。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(b)化合物IV的重氮化反应中选用浓盐酸，反应温度为-10～0℃；重氮化反应产物在氯化亚铜的盐酸溶液中发生桑德迈尔反应，反应温度为70～80℃，得到式III所示的化合物。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(c)具体为：在氮气保护下，2CN110683998A权利要求书2/2页化合物III在二氯甲烷溶剂中三溴化硼为催化剂作用下反应，反应温度为-25～-l5℃，得到式II所示的化合物。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(d)具体为：化合物II与(S)-3-对甲苯磺酰氧基四氢呋喃在溶剂中碱和催化剂存在下进行缩合反应，反应温度50～55℃，得到式I所示的化合物；所述溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、乙腈、1,4-二氧六环、甲苯等中的任一种；所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、叔丁醇钾、三乙胺、二异丙基乙胺中的任一种；所述催化剂选自碘化钾、溴化钾中的任一种。6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(a)中对甲氧基苄氯:对碘苯胺:路易斯酸的摩尔比为1:(1.0～1.1):(1.1～2.0)。7.根据权利要求1或3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(b)中化合物式IV加入至浓盐酸中，冷却-15～-10℃，再滴加亚硝酸钠的冰水溶液，滴加过程中控温-10～0℃。8.根据权利要求1或4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(c)中化合物III与三溴化硼的摩尔比为1:(1.1～2.0)。9.根据权利要求1或5中的制备方法，其特征在于，所述步骤(d)中化合物II:(S)-3-对甲苯磺酰氧基四氢呋喃:碱:催化剂的摩尔比为1:(1.05～1.2):(1.5～3.0):(0.02～0.08)。3CN110683998A说明书1/9页一种恩格列净中间体的制备方法技术领域[0001]本发明涉及一种恩格列净中间体——(S)-3-(4-(5-碘-2-氯苄基)苯氧基)四氢呋喃的制备方法，属于有机合成技术领域。背景技术[0002]糖尿病是一组以高血糖为特征的代谢性疾病。高血糖则是由于胰岛素分泌缺陷或其生物作用受损，或两者兼有引起。糖尿病时长期存在的高血糖，导致各种组织，特别是眼、肾、心脏、血管、神经的慢性损害、功能障碍。[00