一种恩格列净的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN109456314A(43)申请公布日2019.03.12(21)申请号201811218393.8(22)申请日2018.10.19(71)申请人威海迪素制药有限公司地址266440山东省威海市文登经济技术开发区天润路268号申请人迪沙药业集团有限公司(72)发明人潘昭喜苗华明蔡亚辉郝宪宵张明明寇磊(51)Int.Cl.C07D407/12(2006.01)权利要求书1页说明书4页(54)发明名称一种恩格列净的制备方法(57)摘要本发明涉及一种恩格列净的制备方法，属于原料药制备技术领域。本发明所述制备方法，首先将2,3,4,6-四-O-(三甲基硅烷基)-D-葡萄吡喃酮与(S)-3-[4-(5-碘-2-氯-苄基)-苯氧基]-四氢呋喃制备的格氏试剂反应，然后，加入甲醇和酸性阳离子交换树脂转化为式Ⅱ；式Ⅱ经还原得到化合物Ⅰ。本发明所述制备方法减少了工艺过程中的废水，有利于环保；简便了操作，工业化生产中易于操作；此外产品的收率和纯度有较大提升。CN109456314ACN109456314A权利要求书1/1页1.一种恩格列净原料药的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：第一步式Ⅲ所示2,3,4,6-四-O-(三甲基硅烷基)-D-葡萄吡喃酮与式Ⅳ所示的(S)-3-[4-(5-碘-2-氯-苄基)-苯氧基]-四氢呋喃制备的格氏试剂反应，反应温度为-30~-20℃；第二步向第一步反应所得混合物中，加入甲醇和酸性阳离子交换树脂转化为式Ⅱ化合物，所述酸性阳离子交换树酯选自Dowex50WX8-400-H+；第三步Ⅱ经过还原得到化合物Ⅰ，还原剂为三乙基硅烷，反应式如下：。2.根据权利要求1所述恩格列净原料药的制备方法，其特征在于，第一步-30~-20℃下，向式Ⅳ化合物中，缓慢滴加化合物Ⅲ，滴加完毕后，升温至-10~-5℃，继续反应。3.根据权利要求1所述恩格列净原料药的制备方法，其特征在于，第二步甲醇用量为化合物Ⅳ质量的0.5~5.0倍。4.根据权利要求1所述恩格列净原料药的制备方法，其特征在于，第二步加入酸性阳离+子交换树酯Dowex50WX8-400-H后，反应温度为25~65℃。5.根据权利要求1所述恩格列净原料药的制备方法，其特征在于，第二步加入酸性阳离+子交换树酯Dowex50WX8-400-H后，反应温度为60~65℃。6.根据权利要求1所述恩格列净原料药的制备方法，其特征在于，第二步加入酸性阳离+子交换树酯Dowex50WX8-400-H的量为化合物Ⅳ质量的0.15~0.40倍。7.根据权利要求1所述恩格列净原料药的制备方法，其特征在于，第三步还原剂三乙基硅烷的用量为化合物Ⅳ质量的1.0~3.5倍。2CN109456314A说明书1/4页一种恩格列净的制备方法技术领域[0001]本发明涉及一种恩格列净的制备方法，属于原料药制备技术领域。背景技术[0002]恩格列净(empagliflozin)，又名艾帕列净、艾格列净、依帕列净，2014年5月率先在欧洲上市，稍后于2014年8月和12月分别在美国和日本上市，并于2017年9月在中国上市。该药是由德国勃林格殷格翰公司和美国礼来公司合作研发的钠葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT-2)抑制剂，是一种新型的口服降糖药。[0003]专利WO2006/120208(CN103524468A)公开了恩格列净的一种制备方法，参照实施例XVIII方案E，其具体过程如下：于低温将(S)-3-[4-(5-碘-2-氯-苄基)-苯氧基]-四氢呋喃和i-PrMgCl/LiCl在THF中进行卤素-金属交换，随后加入2,3,4,6-四-O-(三甲基硅烷基)-D-葡萄吡喃酮进行加成反应，反应完毕，添加NH4Cl水溶液(质量分数25％)终止反应，再添加甲基-叔丁基醚分液，分离出含有中间产物的有机层，中间产物再生成缩酮，最后经还原得到恩格列净。[0004]专利CN201080042705指出，上述专利(CN103524468A)方法在添加甲基-叔丁基醚之后，试图放大该方法的规模时观察到水溶液层与有机层的分离造成困难，例如会形成三相。基于以上问题，专利CN201080042705在淬灭反应时用有机酸代替氯化铵，淬灭后易于分液，并最终得到恩格列净。但是该方法淬灭分液过程会产生大量酸性废水，不利于环保，并且必须分液才能进行后续步骤，操作相对繁琐。发明内容[0005]发明目的：针对现有恩格列净原料药合成过程中存在的技术问题，提供一种适合工业化生产的恩格列净制备方法。[0006]本发明的技术方案主要涉及一种恩格列净(化合物Ⅰ)的制备方法，首先化合物Ⅲ和Ⅳ反应生成化合物Ⅱ，Ⅱ再经过还原得到化合物Ⅰ，反应式如下：3CN109456314A说明书2/4页。[0007