一种恩格列净关键中间体和恩格列净杂质的制备方法.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN114773373A(43)申请公布日2022.07.22(21)申请号202210378672.0(22)申请日2022.04.08(71)申请人浙江普洛家园药业有限公司地址322118浙江省金华市东阳市横店工业区申请人普洛药业股份有限公司(72)发明人孟金鹏张龙伟杨张艳李晓黎伍春林庄江海(74)专利代理机构杭州知闲专利代理事务所(特殊普通合伙)33315专利代理师张勋斌(51)Int.Cl.C07F7/08(2006.01)C07D307/20(2006.01)权利要求书2页说明书6页(54)发明名称一种恩格列净关键中间体和恩格列净杂质的制备方法(57)摘要本发明属于药物合成领域，尤其涉及一种恩格列净杂质的制备方法，该制备方法以2‑氯‑5‑溴苯甲酸为起始物料经过酰氯化，傅克酰基化，S‑3羟基呋喃取代，还原，锂卤交换、亲核取代几个步骤，得到化合物(S)‑(4‑氯‑3‑(4‑((四氢呋喃‑3‑基)氧)苄基)苯基)三甲基硅烷，该化合物有利于恩格列净的质量研究和控制。此外，本发明亦将恩格列净关键中间体式Ⅲ所示化合物的制备方法进行优化，提高反应收率，降低原材料成本。CN114773373ACN114773373A权利要求书1/2页1.一种恩格列净关键中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)以2‑氯‑5‑溴苯甲酸、酰氯化试剂和氟苯为原料，依次经过酰氯化和傅克酰基化，得到式Ⅰ所示的化合物(5‑溴‑2‑氯苯基)(4‑氟苯基)甲酮；(2)式Ⅰ所示化合物在碱和相转移催化剂的作用下与S‑3‑羟基呋喃进行取代反应，得到式Ⅱ所示的化合物(S)‑(5‑溴‑2‑氯苯基)(4‑((四氢呋喃‑3‑基)氧)苯基)甲酮；(3)在还原剂的作用下，式Ⅱ所示化合物中羰基进行还原反应，得到式Ⅲ所示化合物：式(III)所示化合物为所述的恩格列净关键中间体。2.根据权利要求1所述的恩格列净关键中间体的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的氯化试剂为氯化亚砜；所述的2‑氯‑5‑溴苯甲酸先与氯化亚砜进行酰氯化，得到的2‑氯‑5‑溴苯甲酰氯再与氟苯进行傅克酰基化；所述傅克酰基化在路易斯酸的催化下进行的。3.根据权利要求1所述的恩格列净关键中间体的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的相转移催化剂为四丁基溴化铵、四丁基氯化铵或四丁基氟化铵中的一种。4.根据权利要求1或3所述的恩格列净关键中间体的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的碱为氢氧化钠或氢氧化钾中的一种。5.根据权利要求1所述的恩格列净关键中间体的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，反应在有机溶剂中进行，所述的有机溶剂为四氢呋喃、1，4‑二氧六环或DMF中的一种。6.根据权利要求1所述的恩格列净关键中间体的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述还原剂为四甲基二硅氧烷或者三乙基硅烷中其中一种。7.根据权利要求1所述的恩格列净关键中间体的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述还原反应中还加入路易斯酸，所述路易斯酸为氯化铝或三氟化硼乙醚中的一种。8.根据权利要求1所述的恩格列净关键中间体的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述还原反应在溶剂中进行，所述溶剂为二氯甲烷、甲苯或二氯乙烷中的一种。9.一种恩格列净杂质的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：2CN114773373A权利要求书2/2页(A)按照权利要求1～8任一项所述的制备方法得到所述的恩格列净关键中间体；(B)步骤(A)的恩格列净关键中间体与有机锂试剂进行锂卤交换，再与三甲基氯硅烷进行亲核取代反应，得到所述的恩格列净杂质；所述的恩格列净杂质为式Ⅳ所示的化合物(S)‑(4‑氯‑3‑(4‑((四氢呋喃‑3‑基)氧)苄基)苯基)三甲基硅烷；10.根据权利要求9所述的恩格列净杂质的制备方法，其特征在于，步骤(B)中，所述有机锂试剂为正丁基锂‑正己烷溶液。11.根据权利要求9所述的恩格列净杂质的制备方法，其特征在于，步骤(B)中，所述的锂卤交换和亲核取代反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂为四氢呋喃或甲苯中的一种。3CN114773373A说明书1/6页一种恩格列净关键中间体和恩格列净杂质的制备方法技术领域[0001]本发明属于药物合成领域，尤其涉及一种恩格列净杂质(S)‑(4‑氯‑3‑(4‑((四氢呋喃‑3‑基)氧)苄基)苯基)三甲基硅烷的制备方法。背景技术[0002]恩格列净是一种钠‑葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂。与运动和饮食结合，用于改善II型糖尿病成年患者的血糖控制的辅助治疗。恩格列净能够阻断肾脏中葡萄糖的再吸收作用，将过多的葡萄糖排泄到体外，从而达到降低血糖水平的效果，而且该降糖效果不依赖于β细胞功能和胰岛素抵抗。[0003]本品由勃林格殷格翰(BoehringerI