一种卡格列净中间体的制备方法及其在制备卡格列净中的应用.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113683593A(43)申请公布日2021.11.23(21)申请号202111044755.8(22)申请日2021.09.07(71)申请人湖北石河医药科技有限公司地址431799湖北省天门市侨乡街道开发区侯口办事处发展大道98号(72)发明人陈进王念陈赟(74)专利代理机构北京超凡宏宇专利代理事务所(特殊普通合伙)11463代理人张丽(51)Int.Cl.C07D333/12(2006.01)C07D409/10(2006.01)权利要求书2页说明书9页附图6页(54)发明名称一种卡格列净中间体的制备方法及其在制备卡格列净中的应用(57)摘要本申请提供一种卡格列净中间体的制备方法及其在制备卡格列净中的应用；所述制备方法包括：将5‑碘‑2‑甲基苯甲酸和氯化试剂进行傅克酰基化反应，得到5‑碘‑2‑甲基苯甲酰氯；将5‑碘‑2‑甲基苯甲酰氯和2‑(4‑氟苯基)噻吩进行傅克烷基化反应，得到(5‑碘‑2‑甲基苯基)(5‑(4‑氟苯基)噻吩‑2‑基)甲酮；将(5‑碘‑2‑甲基苯基)(5‑(4‑氟苯基)噻吩‑2‑基)甲酮进行羰基还原反应，得到卡格列净中间体粗品；将所述卡格列净中间体粗品进行纯化处理，得到所述卡格列净中间体。本申请的卡格列净中间体的制备方法反应条件温和、操作简单、环保、安全、适合工业化大生产、且得到产品收率及纯度高。CN113683593ACN113683593A权利要求书1/2页1.一种卡格列净中间体的制备方法，其特征在于，所述卡格列净中间体的结构式为：所述制备方法包括：将5‑碘‑2‑甲基苯甲酸和氯化试剂进行傅克酰基化反应，得到5‑碘‑2‑甲基苯甲酰氯；将5‑碘‑2‑甲基苯甲酰氯和2‑(4‑氟苯基)噻吩进行傅克烷基化反应，得到(5‑碘‑2‑甲基苯基)(5‑(4‑氟苯基)噻吩‑2‑基)甲酮；将(5‑碘‑2‑甲基苯基)(5‑(4‑氟苯基)噻吩‑2‑基)甲酮进行羰基还原反应，得到卡格列净中间体粗品；将所述卡格列净中间体粗品进行纯化处理，得到所述卡格列净中间体。2.根据权利要求1所述的卡格列净中间体的制备方法，其特征在于，所述傅克酰基化反应包括：将包括第一催化剂、5‑碘‑2‑甲基苯甲酸、氯化试剂和有机溶剂在内的组分混合反应；优选地，所述第一催化剂为N,N‑二甲基甲酰胺和三氯化磷的组合物；优选地，所述N,N‑二甲基甲酰胺的用量为所述5‑碘‑2‑甲基苯甲酸的0.1wt％～3wt％，更优地，所述N,N‑二甲基甲酰胺的用量为所述5‑碘‑2‑甲基苯甲酸的3wt％；优选地，所述三氯化磷的用量为所述5‑碘‑2‑甲基苯甲酸的1wt％～10wt％，更优地，所述三氯化磷的用量为所述5‑碘‑2‑甲基苯甲酸的6wt％；优选地，所述有机溶剂包括乙腈、氯苯、环己烷和二氯甲烷中的至少一种，更优地，所述有机溶剂为二氯甲烷；优选地，所述有机溶剂的用量为所述5‑碘‑2‑甲基苯甲酸的100wt％～1000wt％，更优地，所述有机溶剂的用量为所述5‑碘‑2‑甲基苯甲酸的400wt％。3.根据权利要求1所述的卡格列净中间体的制备方法，其特征在于，所述氯化试剂包括五氯化磷、三氯氧磷、氯化亚砜、三光气、草酰氯和磺酰氯中的至少一种；优选地，所述氯化试剂为五氯化磷；优选地，所述氯化试剂的用量为所述5‑碘‑2‑甲基苯甲酸的50wt％～150wt％，更优地，所述氯化试剂的用量为所述5‑碘‑2‑甲基苯甲酸的80wt％；优选地，所述傅克酰基化反应的温度为20～100℃，时间为1～10h；更优地，所述傅克酰基化反应的温度为35℃，时间为4h。4.根据权利要求1所述的卡格列净中间体的制备方法，其特征在于，所述傅克烷基化反应包括：将包括第二催化剂、5‑碘‑2‑甲基苯甲酰氯和2‑(4‑氟苯基)噻吩在内的组分混合反应；优选地，所述第二催化剂为Lewis酸；优选地，所述Lewis酸包括三氯化铝、三氟化硼/乙醚、三氯化铁和溴化铁中的至少一种；优选地，所述第二催化剂的用量为所述5‑碘‑2‑甲基苯甲酸的50wt％～100wt％，更优2CN113683593A权利要求书2/2页地，所述第二催化剂的用量为所述5‑碘‑2‑甲基苯甲酸的60wt％。5.根据权利要求1所述的卡格列净中间体的制备方法，其特征在于，所述2‑(4‑氟苯基)噻吩的物质的量同所述5‑碘‑2‑甲基苯甲酸的物质的量；优选地，所述傅克烷基化反应的温度为20～100℃，时间为2～10h；更优地，所述傅克烷基化反应的温度为35℃，时间为4h；优选地，所述傅克烷基化反应后还包括将得到的反应液进行提纯处理。6.根据权利要求1所述的卡格列净中间体的制备方法，其特征在于，所述羰基还原反应包括：将包括第三催化剂、(5‑碘‑2‑甲基苯基)(5‑(4‑氟苯基)噻吩‑2‑基)甲酮和还原