一种尼可地尔杂质化合物及其制备方法、检测方法和用途.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113121425A(43)申请公布日2021.07.16(21)申请号202110429865.X(22)申请日2021.04.21(71)申请人仁合益康集团有限公司地址050000河北省石家庄市高新区长江大道238号宏昌科技园2层(72)发明人高飞华圆田秀娟陈兴贺刘孟春(74)专利代理机构石家庄众志华清知识产权事务所(特殊普通合伙)13123代理人周胜欣(51)Int.Cl.C07D213/82(2006.01)G01N30/02(2006.01)权利要求书2页说明书5页附图4页(54)发明名称一种尼可地尔杂质化合物及其制备方法、检测方法和用途(57)摘要本发明公开了一种尼可地尔杂质化合物及其制备方法、检测方法和用途，该化合物以盐的形式存在，具有较好的稳定性，制备方法由N‑（2‑羟基乙基）烟酰胺与丙酸酐先经酯化反应再与HCl成盐制得杂质I，可以方便、快捷的获得收率高、纯度好的式I化合物；然后采用高效液相色谱（HPLC）、质谱（MS）、氢谱（1HNMR）对该化合物进行分析和结构鉴定。CN113121425ACN113121425A权利要求书1/2页1.一种尼可地尔杂质化合物，该化合物以盐的形式存在，结构式如下：2.权利要求1所述的尼可地尔杂质化合物作为有关物质对照品在尼可地尔质量控制中的用途。3.权利要求1所述的尼可地尔杂质化合物的制备方法，包括如下步骤：(1)将N‑(2‑羟基乙基)烟酰胺加入有机溶剂中，加入催化剂，然后加入丙酸或丙酸酐，室温反应2～6h；(2)向反应完毕的步骤(1)中加入洗涤溶剂萃取分液，有机相减压浓缩得到油状物，油状物为2‑(酰胺氨基)乙基丙酸酯；(3)将油状物加入有机溶剂中，加HCl溶液，过滤，干燥，即得尼可地尔杂质I。4.根据权利要求3所述的尼可地尔杂质化合物的制备方法，所述步骤(1)中催化剂为氨水、三乙胺、吡啶、氯化亚砜中的一种或多种，用量为N‑(2‑羟基乙基)烟酰胺质量的5～15倍。5.根据权利要求3所述的尼可地尔杂质化合物的制备方法，所述步骤(1)中有机溶剂为四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、丙酮中的一种或多种。6.根据权利要求3所述的尼可地尔杂质化合物的制备方法，所述步骤(2)中洗涤溶剂为有机溶剂与水溶液和/或水，其中有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃中的一种或多种，水溶液为氯化钠溶液和/或无机碱水溶液中，其中无机碱包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种或多种。7.根据权利要求6所述的尼可地尔杂质化合物的制备方法，所述洗涤萃取分液的步骤溶剂用量为反应底物质量的5～20倍，洗涤萃取分液次数为1～5次。8.根据权利要求3所述的尼可地尔杂质化合物的制备方法，所述步骤(3)中有机溶剂为C1～C4的醇类、四氢呋喃、二氯甲烷、丙酮、乙腈、乙酸乙酯中的一种或多种，HCl溶液为盐酸溶液、盐酸乙醇溶液或盐酸乙酸乙酯溶液，其中，HCl溶液的浓度为1～12mol/L，HCl与2‑(酰胺氨基)乙基丙酸酯的摩尔比例为1～2。9.权利要求1所述的尼可地尔杂质化合物的检测方法，采用高效液相色谱法进行定性或定量分析，检测条件包括：仪器：高效液相色谱仪、pH计、分析天平；色谱柱：具有疏水性封端的十八烷基硅烷基硅胶，规格为4.6mm×250mm，5μm；波长：210nm～300nm；流速：0.5ml/min～1.5ml/min；柱温：20℃～50℃；流动相：三氟乙酸、三乙胺、四氢呋喃和水的混合溶液，配比为三氟乙酸3ml，三乙胺5ml，四氢呋喃10ml，加水稀释成1000ml，混匀，加三氟乙酸或三乙胺调节pH至2.35。流动相采用等度洗脱法洗脱；2CN113121425A权利要求书2/2页检测步骤包括：(1)制备供试品溶液、对照品溶液和系统适用性溶液的配制；(2)分别将系统适用性溶液、供试品溶液、对照品溶液进行检测。10.根据权利要求9所述的尼可地尔杂质化合物的检测方法，所述检测条件中色谱柱选用SILGREENGH0525046C18AQ柱，波长为254nm，流速为1.0ml/min，柱温为30℃。3CN113121425A说明书1/5页一种尼可地尔杂质化合物及其制备方法、检测方法和用途技术领域[0001]本发明涉及一种尼可地尔杂质化合物及其制备方法、检测方法和用途，属于医药技术领域。背景技术[0002]尼可地尔(Nicorandil)，又名烟浪丁、硝烟脂，属硝酸酯类化合物，结构式如下：[0003][0004]尼可地尔由日本中外制药公司开发，1984年在日本上市。尼可地尔为抗心绞痛药物，是首个用于临床的ATP敏感的钾离子通道开放剂，具有阻止细胞内钙离子游离，增加细胞膜对钾离子的通透性，扩张冠状血管，持续性增加冠状动脉血流量，抑制冠状动脉痉挛的作用，在