一种本维莫德杂质化合物及其制备方法、检测方法和用途.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113004127A(43)申请公布日2021.06.22(21)申请号202110180535.1(22)申请日2021.02.08(71)申请人广东中昊药业有限公司地址528437广东省中山市火炬开发区华佗路1号(72)发明人胡四进蒋荣林温雄学(74)专利代理机构广州三环专利商标代理有限公司44202代理人颜希文(51)Int.Cl.C07C39/17(2006.01)C07C37/14(2006.01)G01N30/02(2006.01)G01N30/06(2006.01)G01N30/86(2006.01)权利要求书2页说明书6页附图2页(54)发明名称一种本维莫德杂质化合物及其制备方法、检测方法和用途(57)摘要本发明公开了一种本维莫德杂质化合物及其制备方法、检测方法和用途。本发明制备的本维莫德杂质化合物收率高，纯度高，可作为本维莫德原料药或制剂检测中的杂质对照品，以提高在本维莫德的生产质量控制中对杂质E‑1,3‑二羟基‑2‑异丙基‑5‑(2‑苯乙烯基)‑苯二聚体的准确定位，有利于加强对该杂质的控制，提高本维莫德制剂质量，从而保证本维莫德制剂临床使用的安全性和有效性。CN113004127ACN113004127A权利要求书1/2页1.一种本维莫德杂质化合物，其结构如式(I)所示：2.根据权利要求1所述本维莫德杂质化合物的制备方法，其特征在于，以式(II)化合物为原料，在光照条件下发生环加成反应，制得式(I)化合物，具体路线如下：3.根据权利要求2所述本维莫德杂质化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)以式(II)化合物为原料，在紫外光照射条件下发生环加成反应，制得含式(I)化合物的粗品；(2)将所述粗品重结晶，得到含有式(I)化合物的固体；(3)含有式I化合物的固体经过柱层析纯化分离，得到式(I)化合物。4.根据权利要求3所述本维莫德杂质化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，将式(II)化合物置于波长为254‑365nm的紫外光线下照射，持续时间1‑10天，优选为2‑10天，制得含式(I)化合物的粗品。5.根据权利要求3所述本维莫德杂质化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，采用的重结晶溶剂为甲醇、乙醇或甲苯。6.根据权利要求3所述本维莫德杂质化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中，采用的柱层析硅胶规格为100‑400目，洗脱溶剂为正己烷与乙酸乙酯混合物。7.权利要求1所述的本维莫德杂质化合物的检测方法，其特征在于，所述检测方法采用高效液相色谱法进行测定。8.根据权利要求7所述的本维莫德杂质化合物的检测方法，其特征在于，检测条件为：填充剂为辛烷基硅烷键合硅胶或十八烷基硅烷键合硅胶，流动相为水和乙腈，流动相流速为0.5‑1.5mL/min，检测波长为200‑250nm，柱温为25‑40℃。9.权利要求1所述的本维莫德杂质化合物或根据权利要求2‑6任一项所述方法制备得到的本维莫德杂质化合物在本维莫德原料药或制剂的质量控制中作为杂质对照品的用途。10.一种本维莫德原料药或制剂的杂质检测方法，其特征在于，所述检测方法采用高效2CN113004127A权利要求书2/2页液相色谱法进行测定，具体包括以下步骤：S1.取本维莫德原料药或制剂，采用水和乙腈的混合溶剂溶解并稀释定容，得到供试品溶液；S2.取权利要求1所述的杂质化合物或根据权利要求2‑6任一项所述方法制备得到的杂质化合物作为杂质对照品，采用水和乙腈的混合溶剂溶解并稀释定容，得到对照品溶液；S3.取步骤S1中制备的供试品溶液与步骤S2中制备的对照品溶液分别注入高效液相色谱仪，记录色谱图，供试品溶液的色谱图中如有该杂质化合物峰，以峰面积计算该杂质化合物含量；其中，填充剂为辛烷基硅烷键合硅胶或十八烷基硅烷键合硅胶，流动相为水和乙腈，流动相流速为0.5‑1.5mL/min，检测波长为200‑250nm，柱温为25‑40℃。3CN113004127A说明书1/6页一种本维莫德杂质化合物及其制备方法、检测方法和用途技术领域[0001]本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种本维莫德杂质化合物及其制备方法、检测方法和用途。背景技术[0002]本维莫德是从共生微生物线虫和细菌代谢产物中发现的新的广谱杀菌剂和生物活性物质，是新一代消炎药物，可用于治疗多种重大自身免疫性疾病，如牛皮癣、湿疹、发浓性结肠炎和多种过敏性疾病。本维莫德的化学名称为5‑[(E)‑2‑苯乙烯基]‑2‑异丙基‑1,3‑苯二酚，其结构如下：[0003][0004]影响药品质量的主要因素之一是药品杂质，杂质研究作为药物研究的重要组成部分，杂质能否得到合理有效的控制，直接关系到药物的质量可控性和安全性。因此，本维莫德