尼可地尔的合成方法、注射用尼可地尔及其制备方法.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN115745879A(43)申请公布日2023.03.07(21)申请号202211433449.8A61P9/00(2006.01)(22)申请日2022.11.16(71)申请人海南皇隆制药股份有限公司地址570311海南省海口市国家高新技术产业开发区药谷三横路8号(72)发明人陈峙托王烁廉洁郑朝武(74)专利代理机构北京汇智英财专利代理有限公司11301专利代理师郑玉洁(51)Int.Cl.C07D213/82(2006.01)A61K31/455(2006.01)A61K9/00(2006.01)A61K47/12(2006.01)A61P9/10(2006.01)权利要求书1页说明书7页(54)发明名称尼可地尔的合成方法、注射用尼可地尔及其制备方法(57)摘要本发明提供一种尼可地尔的合成方法、注射用尼可地尔及其制备方法，属于药物合成技术领域，所述合成方法是取硝酸钾和少量浓硝酸加至丙酮中溶解，加入醋酸酐溶解，得体系I；取N‑(2‑羟基乙基)烟酸胺加至丙酮中，滴加体系I，进行保温反应，反应过程中析出产物尼可地尔，反应结束后，调节pH，过滤，干燥，精制，即得所述尼可地尔；所述注射用尼可地尔采用所述尼可地尔制备。本发明采用的反应体系，即能够保证酯化反应正向进行，又能够防止温度升高/体系含水导致的产物降解或聚合产生杂质，有利于提高产品收率和纯度。CN115745879ACN115745879A权利要求书1/1页1.一种尼可地尔的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括以下步骤：取硝酸钾和少量浓硝酸加至丙酮中溶解，降温至10℃以下，维持10℃以下加入醋酸酐溶解，得体系I；取N‑(2‑羟基乙基)烟酸胺加至丙酮中，降温至10℃以下，维持10℃以下缓慢滴加温度为10℃以下的体系I，滴毕，维持10℃以下进行保温反应，反应过程中析出产物尼可地尔，反应结束后，调节pH，过滤，滤饼经少量丙酮洗涤，干燥，所得尼可地尔粗品经精制后，即得所述尼可地尔。2.根据权利要求1所述的尼可地尔的合成方法，其特征在于，N‑(2‑羟基乙基)烟酸胺与硝酸钾及浓硝酸中的硝酸三者之间的摩尔比为1:2～2.5:0.2～0.3。3.根据权利要求1或2所述的尼可地尔的合成方法，其特征在于，N‑(2‑羟基乙基)烟酸胺与醋酸酐的摩尔比为1:1.2～1.5。4.根据权利要求1或2所述的尼可地尔的合成方法，其特征在于，N‑(2‑羟基乙基)烟酸胺与反应过程中总的丙酮用量的重量体积比为1g:8～10mL。5.根据权利要求1或2所述的尼可地尔的合成方法，其特征在于，浓硝酸的浓度≥8mol/L。6.根据权利要求1或2所述的尼可地尔的合成方法，其特征在于，保温反应的时间为3～4h；反应结束后，pH调节至6.8～7.2。7.根据权利要求1或2所述的尼可地尔的合成方法，其特征在于，所述精制是取尼可地尔粗品加至温度为10～20℃的乙醇中溶解，加入乙酸调节pH值，加入活性炭，维持10～20℃脱色，降温至5℃以下滴加丙酮至无固体析出，过滤，少量乙醇洗涤，干燥，即得所述尼可地尔。8.根据权利要求7所述的尼可地尔的合成方法，其特征在于，所述精制过程中，尼可地尔粗品与乙醇的重量体积比为1g：4～5mL；加入乙酸调节pH值至5.4～5.6；。9.一种注射用尼可地尔，其特征在于，制成注射用尼可地尔的原料包括：权利要求1‑8中任一项所述合成方法合成的尼可地尔1重量份、赋形剂1.3～1.7重量份和pH调节剂枸橼酸钠。10.权利要求9所述的注射用尼可地尔的制备方法，其特征在于，所述制备方法是取注射用水加入赋形剂溶解后，再加入枸橼酸钠调节pH值至6.8～7.2，然后降温至5℃以下，分批加入尼可地尔溶解，定容，再经预冻、一次干燥、解析干燥，即得所述注射用尼可地尔；其中，预冻的步骤包括：Y1、在60min内自2℃降温至‑40℃，维持‑40℃进行第一阶段预冻180min；Y2、在60min内自‑40℃升温至‑1℃，维持‑1℃进行第二阶段预冻240min；Y3、在60min内自‑1℃降温至‑40℃，维持‑40℃进行第三阶段预冻60min；Y4、在60min内自‑40℃升温至‑1℃，维持‑1℃进行第四阶段预冻240min；Y5、在240min内自‑1℃降温至‑12℃，维持‑12℃进行第五阶段预冻1min；Y6、在60min内自‑12℃降温至‑45℃，维持‑45℃进行第六阶段预冻240min；一次干燥是在120min内自‑45℃升温至0℃，并使系统真空度达到0.15mbar，维持0℃、0.15mbar进行一次干燥900min；解析干燥是在60min内自0℃升温至30℃，并使系统真空度达到0.05mbar，维持30℃、0.05mbar进行解析干燥900min。2CN115