一种尼可地尔的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113501784A(43)申请公布日2021.10.15(21)申请号202110691715.6(22)申请日2021.06.22(71)申请人海口天行健药物研究有限公司地址570100海南省海口市药谷一路6号海口国家高新区引领科技众创园B栋1层(72)发明人李庆明陈恳邱安毅凌秀才尹朝亮黄敢行(74)专利代理机构北京汇智英财专利代理事务所(普通合伙)11301代理人吴怀权(51)Int.Cl.C07D213/82(2006.01)权利要求书2页说明书6页附图1页(54)发明名称一种尼可地尔的制备方法(57)摘要本发明公开了一种尼可地尔的制备方法，以烟酰胺为起始原料，通过转酰胺化法直接合成N‑(2‑羟乙基)烟酰胺，再用非发烟的硝酸、乙酸酐和浓硫酸的混合物硝化制得尼可地尔。该方法简化现有的合成工艺，操作简便，更适合大规模生产；同时提高了各步反应中所得产物的收率，大幅减少了反应试剂种类和用量，生产成本更低。解决了现有制备工艺存在反应步骤比较多，试剂消耗大，生产效率低，环境污染大，所制得的产品质量差、收率低的技术问题。CN113501784ACN113501784A权利要求书1/2页1.一种尼可地尔的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤(1)：将烟酰胺、乙醇胺和催化剂加入到反应釜中，加热至120～180℃，搅拌反应4～10h，具体的反应化学式如下：反应结束，120～180℃减压蒸馏，控制真空度≤‑0.08Mpa，至无明显液体蒸馏出，结束蒸馏；将浓缩物冷却至60～80℃，搅拌下加入冰醋酸溶解，冷却至室温，得到N‑(2‑羟乙基)烟酰胺溶液，取出备用；步骤(2)：将反应溶剂加入反应釜中，通入氮气保护，降温至15～20℃，搅拌下依次加入乙酸酐、硝酸和浓硫酸，控制反应釜内温不得超过30℃，加完后继续搅拌0.5～2h；将步骤(1)制得的N‑(2‑羟乙基)烟酰胺溶液滴加到反应釜中，控制反应温度在10～30℃，具体的反应化学式如下：反应结束后，降温至10～15℃，搅拌下加入析晶溶剂，加完后冷却至15～20℃搅拌析晶1～2h，滤过，得到尼可地尔盐，取出备用；反应溶剂和析晶溶剂包括乙酸乙酯、乙酸甲酯、丙酮或者甲基叔丁基醚；步骤(3)：将纯化水加入反应釜中，再加入步骤(2)制得的尼可地尔盐，加热至25～30℃溶解，加入活性炭搅拌脱色，过滤，将滤液降温至10～15℃，滴加氨水，控制滤液温度在25℃以内，调节滤液pH值至5.0～7.0；冷却至5～20℃继续搅拌析晶0.5～3h，过滤得到尼可地尔粗品，取出备用；步骤(4)：将重结晶溶剂加入反应釜中，加入步骤(3)制得的尼可地尔粗品，搅拌下加热至30～35℃溶解，加入活性炭搅拌脱色，过滤，将滤液搅拌下冷却到10～15℃，加入纯化水搅拌析晶1～2h，过滤，得尼可地尔湿品；将尼可地尔湿品置于烘箱中30～40℃减压干燥10～16h，得尼可地尔成品。2.根据权利要求1所述的尼可地尔的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，催化剂包括硼酸、硼酸盐或硼酸酯。3.根据权利要求1所述的尼可地尔的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，催化剂与烟酰胺的摩尔比为0.01～0.3：1。4.根据权利要求1所述的尼可地尔的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，乙醇胺与烟酰胺的摩尔比为1.0～2.0：1。5.根据权利要求1所述的尼可地尔的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，反应温度为150～160℃。6.根据权利要求1所述的尼可地尔的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，N‑(2‑羟乙基)烟酰胺与硝酸摩尔比为1：1.0～1.8。7.根据权利要求1所述的尼可地尔的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，N‑(2‑羟乙基)烟酰胺与浓硫酸摩尔比为1：0.1～1.0。2CN113501784A权利要求书2/2页8.根据权利要求1所述的尼可地尔的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，N‑(2‑羟乙基)烟酰胺与乙酸酐摩尔比为1：7。9.根据权利要求1所述的尼可地尔的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，重结晶溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇或者丙酮。3CN113501784A说明书1/6页一种尼可地尔的制备方法技术领域[0001]本发明属于药物合成技术领域，尤其涉及一种尼可地尔的制备方法。背景技术[0002]尼可地尔，曾用名为硝烟酯、硝酸乙氧烟酰胺和烟浪丁，化学名为N‑(2‑羟基乙基)烟酰胺硝酸酯，是一种硝酸酯类抗心绞痛药，具有扩张大冠状动脉、舒张容量血管、减少前负荷的作用。同时尼可地尔作为高选择性钾ATP通道开放剂，可舒张血管平滑肌、扩张微小冠状动脉、增加冠状动脉血流量，模拟缺血预适应，保护心肌。[0003]尼可地尔最早由中外製薬株式会社开发，1976年日本中外制药公司申请专利DT271471