一种伊布替尼中间体的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113200986A(43)申请公布日2021.08.03(21)申请号202110478008.9(22)申请日2021.04.29(71)申请人湖南华腾制药有限公司地址410013湖南省长沙市岳麓区麓谷企业广场E1栋(72)发明人许慧王芳芳赵思纯邓泽平(51)Int.Cl.C07D487/04(2006.01)C07D401/04(2006.01)权利要求书2页说明书9页(54)发明名称一种伊布替尼中间体的制备方法(57)摘要本发明涉及一种伊布替尼及其中间体的制备方法，属于药物化学领域。所述制备方法可以通过以成本低廉的物流为起始物料，经过缩合、环化、取代、铃木反应、酰基化反应，得到伊布替尼；该方法成本低、避免使用了光延发应，收率高，选择性好，路线短，产生的三废少，适合工业放大生产。CN113200986ACN113200986A权利要求书1/2页1.一种制备化合物D的方法，其包括，化合物C在反应溶剂中，与甲酰胺于60℃‑100℃下回流反应，得到化合物D。2.根据权利要求1所述的方法，所述的甲酰胺与化合物C的投料摩尔比为1:1‑4:1。3.根据权利要求1所述的方法，反应体系中可以进一步加入碱，所述的碱为三乙胺和N,N‑二异丙基乙胺中的至少一种。4.根据权利要求1所述的方法，还包括：化合物A在反应溶剂中，与化合物B于60℃‑100℃下进行缩合反应，制得化合物C，5.根据权利要求4所述的方法，所述的化合物B与化合物A投料摩尔比为1:1.0‑1:3.0。6.根据权利要求1或4任一所述的方法，所述的反应溶剂分别独立的选自乙醇、甲醇或异丙醇中的至少一种。7.一种制备化合物E的方法，包括：根据权利要求4所述的方法制备得到的化合物D在DMF与二氯亚砜的混合溶剂中，在溴化剂存在下于40℃‑100℃进行反应，得到化合物E，其中，所述的溴化试剂为溴素或N‑溴代丁二酰亚胺中的至少一种。8.根据权利要求7所述的方法，所述溴化试剂与化合物D的投料摩尔比可为1:1.0‑1:10.0。9.根据权利要求8所述的方法，反应完全后，任选后处理；所述的后处理包括：将反应液降至室温，加入甲苯，减压蒸去甲苯和未反应的溴化试剂和溶剂，再加入甲苯和水，萃取，有机层干燥后，去除溶剂，制得化合物E。10.一种化合物，其结构如化合物C所示：2CN113200986A权利要求书2/2页3CN113200986A说明书1/9页一种伊布替尼中间体的制备方法技术领域[0001]本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种伊布替尼中间体的制备方法。背景技术[0002]伊布替尼(Ibrutinib)，是一种口服布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂，该药于2013年11月在美国首先上市，用于治疗已接受过前期治疗的套细胞淋巴瘤(MCL)，近期也相继批准已接受过前期治疗的慢性淋巴细胞白血病和携带del17p删除突变的慢性淋巴细胞白血病(CLL)的治疗；其化学结构式如下式G所示：[0003][0004]目前已经有大量的文献对该药物的合成技术进行了报道，涉及的合成路线也较多，获得的产品纯度及收率均不高。[0005]WO2014022390报道了以4‑氨基吡唑并[3,4‑d]嘧啶为起始原料，经碘代制备中间体3‑碘‑1H‑吡唑并[3,4‑d]嘧啶‑4‑胺，后依次经铃木反应与4‑苯氧基苯硼酸偶联、经光延反应与手性醇缩合，再经盐酸脱Boc保护后成盐，最后经丙烯酰化即得伊布替尼。该路线的铃木反应所用催化剂四三苯基膦钯用量高，相对底物的投料量为0.2当量，反应时间长达24小时；光延反应步骤时间长，收率低(38％)，路线总收率只有9.3％，且需经色谱纯化，不适应于工业化。[0006]现有技术关于伊布替尼的制备的报道的很多，如美国专利US20110039190、US20100254905、US20090050897、US20080058528和US20080108636等，这些方法以4‑苯氧基苯甲酸为原料，经酰化、缩合、甲基氧化、吡唑环化、嘧啶环化、N‑烷基化、脱保护和丙烯酰化等反应使官能团逐渐累加，最终合成目标产物。这些路线存在步骤长，繁琐，且使用的试剂三甲基硅重氮甲烷和三苯基膦对人和环境有危害，不利于工业化生产，通过光延反应引入手性中心，产物光学纯度不好的缺点。[0007]因此，仍然需要研究伊布替尼及其中间体的制备方法，以获得具有操作简便，易于实施，收率高，纯度高，成本低，环境友好，适用于工业放大生产的制备方法。发明内容[0008]针对上述伊布替尼及其中间体的制备方法，其存在反应路线长，收率低，涉及光延反应导致选择性不好，产生的三废多，不环保的技术问题，本发明一方面是提供一种伊布替尼及其中间体的制备方法，该方法具有反应条件温和，成本低廉，收率高