一种伊布替尼的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113200987A(43)申请公布日2021.08.03(21)申请号202110478246.X(22)申请日2021.04.29(71)申请人湖南华腾制药有限公司地址410013湖南省长沙市岳麓区麓谷企业广场E1栋(72)发明人许慧王芳芳赵思纯邓泽平(51)Int.Cl.C07D487/04(2006.01)C07D401/04(2006.01)权利要求书2页说明书10页(54)发明名称一种伊布替尼的制备方法(57)摘要本发明涉及一种伊布替尼及其中间体的制备方法，属于药物化学领域。所述制备方法可以通过以成本低廉的物流为起始物料，经过缩合、缩合、取代、取代、铃木反应，得到伊布替尼；该方法成本低、避免使用了光延发应，收率高，选择性好，路线短，产生的三废少，适合工业放大生产。CN113200987ACN113200987A权利要求书1/2页1.一种伊布替尼的制备方法，其包括如下步骤：步骤1：化合物A与化合物B进行缩合反应，制得化合物C，步骤2：化合物C与甲酰胺进行缩合反应，制得化合物D，步骤3：化合物D与卤化剂进行取代反应，制得化合物E步骤4：化合物E在碱存在下，与式(01)所示的化合物进行取代反应，得到化合物F，步骤5：化合物F在碱、催化剂存在下，与化合物(02)所示的4‑苯氧基苯硼酸进行铃木反应，得到化合物伊布替尼，其中，X1、X2、X3各种独立的选自Cl、Br和I中的至少一种。2.根据权利要求1所述的伊布替尼的制备方法，其中，在步骤1或步骤2中，反应溶剂各自独立的为乙醇、甲醇或异丙醇中的至少一种。2CN113200987A权利要求书2/2页3.根据权利要求1所述的伊布替尼的制备方法，其中，在步骤1或步骤2中，反应温度为反应溶剂的回流温度。4.根据权利要求1所述的伊布替尼的制备方法，其中，在步骤3中，卤化剂为溴素、N‑氯代丁二酰亚胺、N‑碘代丁二酰亚胺或N‑溴代丁二酰亚胺中的至少一种。5.根据权利要求1所述的伊布替尼的制备方法，其中，在步骤3中，反应溶剂为DMF、二氯亚砜或DMF与二氯亚砜的混合溶液中的至少一种。6.根据权利要求1所述的伊布替尼的制备方法，其中，在步骤4中，所述的碱为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠水溶液、碳酸钠水溶液、碳酸钾水溶液和碳酸氢钾水溶液中的至少一种。7.根据权利要求1所述的伊布替尼的制备方法，其中，在步骤4中，反应溶剂为四氢呋喃、1,4‑二氧六环或2‑甲基四氢呋喃中的至少一种。8.根据权利要求1所述的伊布替尼的制备方法，其中，在步骤5中，所述的碱为磷酸钾、碳酸钾或碳酸钠中的一种。9.根据权利要求1所述的伊布替尼的制备方法，其中，在步骤5中，所述的催化剂为Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2、PdCl2(PhCN)2、Pd(OAc)2、Pd/C或PdCl2(dppf)2中的至少一种。10.根据权利要求1所述的伊布替尼的制备方法，其中，在步骤5中，反应溶剂为1,4‑二氧六环与水或乙二醇二甲醚与水的混合溶剂。3CN113200987A说明书1/10页一种伊布替尼的制备方法技术领域[0001]本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种伊布替尼的制备方法。背景技术[0002]伊布替尼(Ibrutinib)，是一种口服布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂，该药于2013年11月在美国首先上市，用于治疗已接受过前期治疗的套细胞淋巴瘤(MCL)，近期也相继批准已接受过前期治疗的慢性淋巴细胞白血病和携带del17p删除突变的慢性淋巴细胞白血病(CLL)的治疗；其化学结构式如下式G所示：[0003][0004]目前已经有大量的文献对该药物的合成技术进行了报道，涉及的合成路线也较多，获得的产品纯度及收率均不高。[0005]WO2014022390报道了以4‑氨基吡唑并[3,4‑d]嘧啶为起始原料，经碘代制备中间体3‑碘‑1H‑吡唑并[3,4‑d]嘧啶‑4‑胺，后依次经铃木反应与4‑苯氧基苯硼酸偶联、经光延反应与手性醇缩合，再经盐酸脱Boc保护后成盐，最后经丙烯酰化即得伊布替尼。该路线的铃木反应所用催化剂四三苯基膦钯用量高，相对底物的投料量为0.2当量，反应时间长达24小时；光延反应步骤时间长，收率低(38％)，路线总收率只有9.3％，且需经色谱纯化，不适应于工业化。[0006]现有技术关于伊布替尼的制备的报道的很多，如美国专利US20110039190、US20100254905、US20090050897、US20080058528和US20080108636等，这些方法以4‑苯氧基苯甲酸为原料，经酰化、缩合、甲基氧化、吡唑环化、嘧啶环化、N‑烷基化、脱保护和丙烯酰化等反应使官能团逐渐累加，最终合成目标产物。这些路线存在步骤长，