一种伊布替尼的制备工艺.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN114853764A(43)申请公布日2022.08.05(21)申请号202210438852.3(22)申请日2022.04.21(71)申请人埃斯特维华义制药有限公司地址312000浙江省绍兴市越城区临海路(72)发明人范少龙董金孙祖光周鹏杰卢桂娟(74)专利代理机构浙江共昱知识产权代理有限公司33487专利代理师施艳荣(51)Int.Cl.C07D487/04(2006.01)权利要求书2页说明书6页(54)发明名称一种伊布替尼的制备工艺(57)摘要本发明公开一种伊布替尼的制备工艺，其技术方案要点是：S1、环化反应：3‑氨基‑5‑(4‑苯氧基苯基)‑4‑氰基‑1H‑吡唑在甲酸铵催化作用与甲酰胺环化形成中间体I；S2、光延反应：采用一锅法，中间体I通过光延反应得到中间体II，进一步用酸脱保护后得到中间体III；S3、成盐反应：将中间体III在盐酸异丙醇中成盐得到中间体IV；S4、酰化反应：中间体IV在缚酸剂存在下与丙烯酰氯反应得到最终产物伊布替尼。本发明通过简化反应步骤，且整个工艺中使用的试剂均是低毒性的，杜绝了高毒性溶剂的使用，同时能够提高产品的总收率及质量，减少三废的排放量，有效降低生产成本，进一步提高产品的质量。CN114853764ACN114853764A权利要求书1/2页1.一种伊布替尼的制备工艺，其特征在于，S1、环化反应：3‑氨基‑5‑(4‑苯氧基苯基)‑4‑氰基‑1H‑吡唑在甲酸铵催化作用与甲酰胺环化形成中间体I；S2、光延反应：采用一锅法，中间体I通过光延反应得到中间体II，进一步用酸脱保护后得到中间体III；S3、成盐反应：将中间体III在盐酸异丙醇中成盐得到中间体IV；S4、酰化反应：中间体IV在缚酸剂存在下与丙烯酰氯反应得到最终产物伊布替尼。2.根据权利要求1所述的一种伊布替尼的制备工艺，其特征在于，在步骤S1中，先在反应瓶中加入3‑氨基‑5‑(4‑苯氧基苯基)‑4‑氰基‑1H‑吡唑、甲酸铵和甲酰胺，然后升温至135℃，反应15h，反应完毕后降温至20℃，加水，再继续降温至0℃，离心，真空干燥得到中间体I。3.根据权利要求2所述的一种伊布替尼的制备工艺，其特征在于，所述中间体I为3‑(4‑苯氧基苯基)‑1H‑吡唑并[3,4‑d]嘧啶‑4‑胺。4.根据权利要求1所述的一种伊布替尼的制备工艺，其特征在于，在步骤S2中，反应瓶中加入中间体I、2‑羟甲基吡咯烷‑1‑羧酸丁酯、三苯基膦和四氢呋喃，搅拌降温至15℃，滴加DIAD，滴加完毕后在15‑20℃搅拌反应1h，加入浓盐酸并升温至40℃，搅拌2h，完全反应后减压蒸馏至中间体I重量的3倍体积，然后加入水和二氯甲烷，分液，水相用氢氧化钠溶液调节PH至9‑10，降温析出固体，离心，真空干燥得到中间体III。5.根据权利要求4所述的一种伊布替尼的制备工艺，其特征在于，在步骤S2中，减压蒸馏后的总体积为中间体I含量的3倍体积。6.根据权利要求4所述的一种伊布替尼的制备工艺，其特征在于，所述中间体II为(R)‑N‑叔丁氧羰基‑3‑[4‑氨基‑3‑(4‑苯氧基苯基)‑1H‑吡唑并[3,4‑d]嘧啶‑1‑基]哌啶。7.根据权利要求1所述的一种伊布替尼的制备工艺，其特征在于，在步骤S3中，反应瓶中依次加入中间体III和异丙醇，然后升温至35℃，滴加盐酸异丙醇溶液，滴加完毕降温至0‑5℃，离心，真空干燥得到中间体IV。8.根据权利要求1所述的一种伊布替尼的制备工艺，其特征在于，在步骤S4中，反应瓶中依次加入中间体IV和二氯甲烷，搅拌降温至10℃，然后滴加缚酸剂，再滴加丙烯酰氯和二氯甲烷的混合溶液，滴加完成后反应1h，加水搅拌1h，分液，有机相酸洗，碱洗各一次，减压2CN114853764A权利要求书2/2页蒸干加入乙腈析出固体，离心得到伊布替尼粗品，再将粗品投入反应瓶中并加入乙醇，在10℃‑20℃搅拌10h，离心，真空干燥得到伊布替尼。9.根据权利要求8所述的一种伊布替尼的制备工艺，其特征在于，所述缚酸剂采用三乙胺。3CN114853764A说明书1/6页一种伊布替尼的制备工艺技术领域[0001]本发明涉及药物合成领域，更具体地说，它涉及一种伊布替尼的制备工艺。背景技术[0002]伊布替尼是一种口服的布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂，该药用于治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)、套细胞淋巴瘤(MCL)和携带del17p突变的慢性淋巴细胞白血病的治疗。MCL和CLL均属于B细胞非霍奇金淋巴瘤，具有难治愈性和易复发性，常用化学免疫疗法不具备靶向性，常发生3或4级不良反应。伊布替尼可与B淋巴细胞形成、分化、信息传递和生存所必需的BTK靶向性结合，不可逆地抑制BTK的活性，有效抑制肿瘤细胞增殖和存活；口服吸收迅速，1～2