瑞德西韦关键中间体的一种合成方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113214263A(43)申请公布日2021.08.06(21)申请号202010101228.5(22)申请日2020.02.06(71)申请人北京桦冠医药科技有限公司地址102200北京市昌平区科技园区超前路11号三幢一层108室(72)发明人顾榕李耀强(51)Int.Cl.C07D487/04(2006.01)权利要求书2页说明书7页(54)发明名称瑞德西韦关键中间体的一种合成方法(57)摘要本发明提供了一种制备式(VII)所示的瑞德西韦关键中间体的新方法。本发明以如式(I)所示的苄基全保护的内脂为起始物料，经开环得到如式(II)所示化合物。化合物(II)的羟基经适当保护基保护后得到如式(III)所示的化合物。化合物(III)与化合物(IV)经偶联、脱保护基、环合可一锅法得到如式(V)所示的中间体。中间体(V)经过两步转化可得到瑞德西韦的关键中间体(VII)。本发明提供的方法以市场可以买到的化合物(I)为起始物料，经过五步反应高收率的得到制备瑞德西韦的关键中间体化合物(VII)，大大降低了成本，适于工业化大生产。CN113214263ACN113214263A权利要求书1/2页1.一种制备瑞德西韦关键中间体如式(VII)所示化合物的方法，其特征包括如下步骤：1)由如式(I)所示全苄基保护内酯开环得到如式(II)所示中间体：2)用步骤1)得到的如式(II)所示中间体与适当的羟基保护基反应得到如式(III)所示中间体：3)用步骤2)得到的如式(III)所示中间体，与化合物(IV)反应后，经脱保护基、分子内关环得到如式(V)所示的化合物：4)用步骤3)得到的如式(V)所示中间体，经取代反应得到如式(VI)所示的化合物：5)用步骤4)得到的如式(VI)所示中间体，经脱保护基后得到如式(VI)所示的化合物：2.根据权利要求1所述的制备如式(VII)所示中间体的方法，其特征在于，所述的步骤1)中化合物(I)在路易斯酸或者格氏试剂辅助下，与N，O-二甲基羟胺盐酸盐反应直接得到2CN113214263A权利要求书2/2页Weinreb酰胺(II)。3.根据权利要求1所述的方法中，其特征在于，所述的步骤1)中使用的路易斯酸为三氯化铝、氯化锌或者烷基铝，如二甲基氯化铝、三甲基铝、三乙基铝、三丁基铝或者三异丁基铝等。4.根据权利要求1所述的方法中，其特征在于，所述的步骤1)中使用的格氏试剂为甲基氯化镁、甲基溴化镁、乙基氯化镁、乙基溴化镁、丙基氯化镁、丙基溴化镁、异丙基氯化镁、异丙基溴化镁、正丁基氯化镁、正丁基溴化镁、异丁基氯化镁、异丁基溴化镁、正戊基氯化镁或正戊基溴化镁等。5.根据权利要求1所述的方法中，其特征在于，所述的步骤2)中R为2-四氢吡喃基、对甲氧基苄基、甲氧基甲基、三甲基硅基、二甲基叔丁基硅基或叔丁基二苯基硅基等。6.根据权利要求1所述的方法中，其特征在于，所述的步骤3)中可以选择加入硅基保护基，如三甲基氯化硅等，或者不加保护基。7.根据权利要求1所述的方法中，其特征在于，所述的步骤3)中X可为卤素，如溴或者碘。8.根据权利要求1所述的方法中，其特征在于，所述的步骤3)中使用的有机碱为正丁基锂、异丁基锂、叔丁基锂、苯基氯化镁、苯基溴化镁、甲基氯化镁、甲基溴化镁、乙基氯化镁、乙基溴化镁、丙基氯化镁、丙基溴化镁、异丙基氯化镁、异丙基溴化镁、正丁基氯化镁、正丁基溴化镁、异丁基氯化镁、异丁基溴化镁、正戊基氯化镁或正戊基溴化镁等。9.根据权利要求1所述的方法中，其特征在于，所述的步骤3)中脱保护基及分子内关环在酸性条件下发生，使用的酸可选自对甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、冰醋酸、三氟乙酸、氨基磺酸、樟脑磺酸、盐酸或者硫酸等。3CN113214263A说明书1/7页瑞德西韦关键中间体的一种合成方法技术领域[0001]本发明涉及一种瑞德西韦关键中间体的合成和纯化方法，属于医药领域。背景技术[0002]瑞德西韦(CAS号：1809249-37-3)由吉利德公司开发的一种抗病毒药物，其结构式如下式：[0003][0004]瑞德西韦初期用于治疗埃博拉病毒病和马尔堡病毒感染，后来也发现它对更远距离相关的病毒(如呼吸道合胞病毒，胡宁病毒，拉沙热病毒和MERS)显示出合理的抗病毒活性。近期，吉利德针对2019-nCoV进行瑞德西韦的实验室测试证明在非人类动物中“显示出对SARS和MERS的活性”。[0005]目前，瑞德西韦的合成方法主要为文献(Nature(London，UnitedKingdom)，531(7594)，381-385：2016)报道的小量合成的路线，其是以糖内脂片段01和碱基片段02为起始物料，在强碱条件下对接得到中间体03，随后，在酸性条件下与TMS